一天一次，24小时平稳血药浓度，持续稳定阻滞1受体 全球销量第一的β受体阻滞剂 倍他乐克®缓释片 Betaloc ® ZOK 一天一次，24小时平稳血药浓度，持续稳定阻滞1受体 各位医生，大家好！我是阿斯利康公司的销售代表。今天我给大家介绍最近在中国市场上市倍他乐克缓释片，代表了目前世界上最先进的缓释制剂技术。这也是我们阿斯利康中国心血管领域的大事件。倍他乐克从平片到缓释片不仅仅是剂型的变化，更为重要的是临床治疗效能的极大提高。

提要 倍他乐克®缓释片的生物制剂学特性 - 恒速释放的多微囊技术 - 释放吸收过程稳定持久 - 24小时血药浓度均衡一致 倍他乐克®缓释片的临床治疗优势 - 1阻滞效应的选择性更加理想 - 临床治疗效能更加突出 倍他乐克®缓释片的安全性和耐受性 下面我从三个方面给大家减少倍他乐克缓释片 1.倍他乐克缓释片生物制剂学特性 2.倍他乐克缓释片的临床治疗优势 3.倍他乐克缓释片的地安全性和耐受性

倍他乐克®缓释片生物制剂学特性

独立的以恒速释放的多微囊缓释单元 刻痕设计可以掰开使用，便于剂量调整 乙基纤维素外膜 辅料 琥珀酸美托洛尔核心 倍他乐克缓释片采用了多微囊系统，每片由数百个到上千个独立的药物微囊组成，其核心为琥珀酸美托洛尔，外层为乙基纤维素的缓释膜。每个微囊构成独立的释药体系，能恒速续释药20小时，加之药物的半衰期为3-4小时，从而可以获得美托洛尔稳定血浆浓度达24小时。微囊通过赋形剂压制成药片。压制过程的压力完全由计算机控制以确保最贴切的释放速度。这里大家可能会联想到很多缓释胶囊，药片能够掰开，虽然在技术上增加了工艺难度，但是这样才能更好的满足临床治疗的需要，科技以人为本，这才是制药工业的最高境界。 刻痕设计可以掰开使用，便于剂量调整 Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16

. . 溶解度较低的琥珀酸美托洛尔为核心： 酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 溶解度>700mg/ml 溶解度≈200mg/ml 同时显示了琥珀酸美托洛尔（倍他乐克缓释片）和酒石酸美托洛尔（原来的平片）的分子式，每个琥珀酸美托洛尔分子与酒石酸美托洛尔相差2个氧原子，分子量约为其95%， . Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16

琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算 酒石酸美托洛尔: 分子量 684.82 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸美托洛尔剂量 2个氧原子: 216 = 32 ,占原子量 32/684.82  5% 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸美托洛尔剂量 酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5mg 100 mg 95 mg 正如上页所谈到的，每个琥珀酸美托洛尔分子与酒石酸美托洛尔相差2个氧原子，分子量约为其95%， 因此从美托洛尔含量计算，前者等摩尔剂量相当于后者剂量的95%。，所以如表格中所示，倍他乐克缓释片47.5mg相当于平片 50mg，而倍他乐克缓释片95mg相当于平片 100mg。

倍他乐克®缓释片－药物释放原理 固态药物：琥珀酸美托洛尔 饱和药物溶液 不饱和药物溶液 包绕聚合膜的固态药物核心 每个微囊均为一个独立的释药单位，服药后，消化液进入微囊中，药物开始溶解，从而被胃肠吸收，只要在微囊中有药物溶解以形成饱和溶液，药物则会以恒定的速度释放，只有释放超过20小时，微囊内所有药物均溶解，药物溶液被稀释之后，药物释放的速率才会下降。 饱和药物溶液稳定释放药物（接近zero-order） 不饱和药物溶液， 药物释放速率下降 Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16

药物在体外近恒速释放20小时 美托洛尔释放 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 时间 (h) 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 时间 (h) 释放比例% 美托洛尔释放 该图显示了倍他乐克缓释片在体外的释放率，将缓释倍他乐克置于500ml磷酸缓冲液中，在37摄氏度，pH6.8的环境下，转速为100rpm，采用分光光度仪测定美托洛尔含量。结果倍他乐克以接近恒速释放达20h。 Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16

药物释放不受胃肠pH值及蠕动影响 USPII 搅拌器法 pH的影响 搅拌的影响 % 释放 20 40 60 80 100 pH 7.5 pH 7.5 pH 6.8 pH 5.0 pH 3.0 pH 1.2 5 10 15 20 小时 搅拌的影响 % 释放 100 体外模拟胃肠道不同部位的PH和蠕动的情况，来观察这些因素对倍他乐克缓释片在胃肠道释放的影响，结果显示，倍他乐克缓释片的释放不受胃肠PH值及蠕动的影响。 80 USPII 搅拌器法 50 rpm 60 100 rpm 40 150 rpm 20 5 10 15 20 小时

食物对药物吸收无明显影响 12名健康志愿者 血药浓度(nmol/L) 餐时 空腹 给药后时间（小时） 100 80 60 40 20 4 8 在使用倍他乐克平片时，如果进食时服用，其生物利用度会增加约30~40％，这可能是由于进食后内脏血流量增加，使得更多的药物避免了肝脏首过代谢的清除，而缓释片因为是持续释放，在进食后的第一个小时吸收并不多，因此可能受食物的影响较小。对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg，结果显示，两者的血药浓度变化相似。 4 8 12 16 20 24 给药后时间（小时） Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16

覆盖24小时平稳均衡的血药浓度 倍他乐克缓释片100mg qd 倍他乐克平片50mg bid 血药浓度(nmol/L) 时间(小时) 600 500 400 血药浓度(nmol/L) 300 200 该张幻灯片为倍他乐克缓释片100mg与倍他乐克平片100mg qd和50mg bid在12名健康志愿者中的药代动力学研究数据，在服药后5天达稳态血药浓度时，倍他乐克缓释片的血药浓度波动明显低于平片，具有较低的血药浓度峰值和给药末期较高的血药浓度谷值。其Cax/Cmin=1.3。 倍他乐克缓释片100mg的峰浓度近似于平片峰浓度的50％，因此，倍他乐克缓释片具有更好的耐受性和更少的副作用。 100 时间(小时) 1 2 4 8 12 24 Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl):S9-14.

24小时持续稳定阻滞1受体 平稳降低运动时心率(EHR)的升高 基线 安慰剂 美托洛尔平片 50 mg 美托洛尔缓释片 -10 -20 时间 (h) 24 6 12 18 该张幻灯反映了美托洛尔缓释片50mg每天一次与平片50mg每天一次和安慰剂相比的药效学数据，药效学以运动引起的心率升高的降低值来表示。美托洛尔缓释片50mg每天一次给药后，平稳降低了运动引起的心率升高，而50mg平片则出现了明显的波动。 Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-32

倍他乐克®缓释片与平片的剂量转换方案 因此，尽管缓释片相同日剂量下，24小时总的药-时曲线 下面积（area under the plasma concentration-time curves， AUC）比平片小，但总的1-阻滞作用却并不下降，甚至 更高，表现为总的药-效曲线下面积（area under the efficacy curves，AUEC）相同或更大。 所以，用缓释片替代平片时通常采用 日剂量相同原则 1:1

倍他乐克®缓释片 突出的治疗优势 提高了临床治疗效能 倍他乐克®缓释片 突出的治疗优势 提高了临床治疗效能

通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增 理想的选择性1受体阻滞效应，可有效避免对血糖、支气管阻力等不良反应发生 过度 1阻滞 阻滞 2受体 血药浓度 理想的1阻滞 无1阻滞作用 这是一张药物血浆药物浓度和时间关系的示意图，一般情况下，药物的峰浓度与副作用相关，谷浓度与疗效相关。β受体阻滞剂在一定的血药浓度范围内（治疗窗）可以达到期望的β1阻滞效果，有研究表明美托洛尔的有效药物浓度窗从45nmol/l到419nmol/l，我们通常所说的选择性B受体阻滞剂的选择性也是在这个浓度范围内，如果超过这个浓度范围，即使是对心脏选择性的β受体阻滞剂也会干扰β2受体作用，产生相关的副作用。当然低于此治疗窗的下限则没有β1阻滞作用，也就没有治疗效果。阿斯利康公司决定开发倍他乐克缓释制剂,以达到一天一次,24小时保持平稳的有效血药浓度 平片 50mg qd 选择性存在 平片100mg qd 选择性消失，但 50mg bid 时还存在 缓释片 200mg qd 选择性存在，300mg以上消失 平片 50mg 最高峰浓度约等于缓释片200mg 通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增 至3-4次，维护美托洛尔平片理想的选择性 1-阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时 给药次数增加导致依从性下降，病人须配合 控释片一天一片即可达到上述状态 时间 Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95(Suppl 1):I46-51.

倍他乐克®缓释片的血药浓度更平稳 40 35 缓释倍他乐克 30 比索洛尔 25 20 15 血药浓度（ng/ml） 10 5 0 6 12 18 24 30 36 40 35 30 25 20 15 10 5 血药浓度（ng/ml） 这是一项随机、单盲、交叉试验，12名健康志愿者在空腹12小时后服用单剂量缓释倍他乐克100mg或比索洛尔10mg，连续观察服药后36小时的血药浓度变化。如图我们可以发现比索洛尔服用1-3小时后出现了明显的药物峰浓度，此后血药浓度平稳下降，清除半衰期为10小时，24小时后最低血药浓度水平常不足峰值的25%；而倍他乐克缓释片不仅达峰时间延迟至6小时，且曲线呈高原平台状，并无明显峰值，服药后24小时的最低血药浓度仍在峰值的50%以上，因此同为一天一次的长效制剂，倍他乐克缓释片提供了覆盖24小时的、均一的血药浓度 给药后时间（h） Deroubaix X, Lins RL, Lens S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.

倍他乐克®缓释片降低EHR优于比索洛尔 * * 4周 8周 EHR自基线的变化（心/分） * P<0.01 比索洛尔 倍他乐克缓释片 -2 -4 -6 EHR自基线的变化（心/分） -8 -10 -9.1 -9 -12 这是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组试验，共包括60例原发性高血压患者，在2周的安慰剂导入期后，随机接受倍他乐克缓释片100mg/d或比索洛尔10mg/d治疗8周，在安慰剂导入期后以及治疗4周和8周后，给药后24小时测定运动时的血压和心率。 对比运动时的心率自基线的变化显示，倍他乐克缓释片治疗4周和8周时运动时心率的下降均显著优于比索洛尔组。 -14 * P<0.01 -13.4 * -14 -16 * Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.

倍他乐克®缓释片降低静息时血压明显 优于比索洛尔 4周(给药后24小时） 8周(给药后24小时） 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 -10 -15 -12.6 -14.1 静息时血压自基线的变化（mmHg） -20 -18.4 * -20.8 -25 * -30 -31.4 -35 比索洛尔 10 mg 倍他乐克缓释片 100mg 这是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组试验，共包括60例静息舒张压95 - 120 mmHg的原发性高血压患者，在2周的安慰剂导入期后，随机接受倍他乐克ZOK100mg/d或比索洛尔10mg/d治疗8周，在安慰剂导入期后以及治疗4周和8周后，于给药后24小时测定运动时的血压和心率。 该张幻灯显示，两组均能有效降低患者的静息时血压，但倍他乐克ZOK组的给药后24小时的收缩压和舒张压下降显著优于比索洛尔，无论是4周还是8周。 -34.7 -35.2 -40 * -38.9 * * P<0.01 -45 60例静息舒张压95 - 120 mmHg的原发性高血压患者 随机接受倍他乐克ZOK100mg/d或比索洛尔10mg/d治疗8周 Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.

倍他乐克®缓释片治疗8周舒张压达标率 明显优于比索洛尔 97 100 P<0.01 80 舒张压达标率*(%) 57 60 同样，在给药8周后，倍他乐克缓释片组的舒张压达标率为97%,明显高于比索洛尔组的57％ 40 比索洛尔 10mg 倍他乐克缓释片 100mg * 舒张压达标率：给药后24小时静息舒张压<90mmHg的患者比例 Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.

倍他乐克®缓释片的 安全性和耐受性

MERIT-HF中报告的所有呼吸系统不良反应 不良反应 安慰剂 美托洛尔 治疗1年的 缓释片 净差值 n=2001 n=1990 感染1 74 58 -0.8% 呼吸困难 27 30 0.2% 肺水肿 9 8 支气管痉挛 8 6 -0.1% COPD2 7 6 咯血 7 1 -0.2% 患者总数3 121 108 -0.6% - - 该幻灯显示了所报道的所有呼吸系统不良反应，美托洛尔缓释片组的支气管痉挛和慢性阻塞性肺疾病发生并不高于安慰剂组。 1 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染 2 慢性阻塞性肺疾病 3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应 Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-23

MERIT-HF中报告的所有糖尿病相关不良反应 不良反应 安慰剂 美托洛尔 治疗1年的 缓释片 净差值 n=2001 n=1990 高血糖反应1 20 24 0.2% 低血糖反应2 3 4 0.1% 糖尿病溃疡1 4 4 新发糖尿病 4 3 -0.1% 患者总数3 31 35 0.3% - 该幻灯介绍了与糖尿病相关的所有不良反应，结果显示，糖尿病患者对美托洛尔缓释片的耐受性良好。安慰剂组有4例新发糖尿病，美托洛尔缓释片组为3例。 1 所有糖尿病患者 2 所有使用胰岛素的患者 3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应 Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-23 Deedwania et al, Am Heart J, 2005;149:159-67

MERIT-HF中报告的退出治疗率 按原因分析－研究结束时 退出人数 % 5 10 15 20 安慰剂 美托洛尔缓释片 MERIT-HF研究显示美托洛尔缓释片治疗慢性心衰患者具有极佳的耐受性，与安慰剂相比，美托洛尔缓释片组因所有原因、不良反应和心衰恶化退出治疗的患者更少。 所有原因 -10% 310/279 不良反应 -17% 234/196 慢性心衰恶化 -25% 85/64 Hjalmarsson Å et al, JAMA 2000;283:1295-302

多项大型研究证实： 倍他乐克有效降低猝死危险 (p=0.017, n=3,234) (p=0.002, n=5,474) (p=0.0002, n=3,991) 50 120 12 利尿剂 安慰剂 安慰剂 RRR 30％ RRR 42％ RRR 41％ 累积发生百分率(%) 累积发生数 累积发生数 倍他乐克 倍他乐克 倍他乐克 多项一级预防和二级预防大型临床试验均证实了倍他乐克有效降低心脏性猝死危险。高血压一级预防MAPHY研究显示，与利尿剂相比，倍他乐克可以使猝死的相对危险性降低30％。对五项心肌梗死研究的荟萃分析显示：倍他乐克可以使心梗患者的猝死相对危险降低42％，而慢性心衰的MERIT－HF研究证实，倍他乐克可使慢性心衰患者的猝死相对危险下降41％。 5 10 1 2 3 6 12 18 随访（月） 随访（年） 随访（年） 高血压 MAPHY研究 心肌梗死 五项研究汇总分析 慢性心衰MERIT-HF 研究 Olsson G et al.Am J Hypertens 1991 Olsson G et al.Eur Heart J 1992;13:28-32 The MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7

倍他乐克具有里程碑意义的研究 一级预防 二级预防 急性心梗/心梗后 COMMIT Amsterdam Gothenburg MIAMI 高血压 MAPHY 动脉粥样硬化进展 BCAPS ELVA 心衰 MDC MERIT-HF 倍他乐克已在多项研究中证实具有全面心脏保护作用，是心血管一级预防和二级预防中药物治疗的基石。

革命性的制剂工艺 突出的治疗优势 良好的安全性和耐受性 一天一次，平稳释放， 24小时全面保护心脏 独立的恒速释放的多微囊控释单元 可掰开使用，便于调整剂量 持续 24小时平稳释放，独立于胃肠道pH、胃 肠蠕动和食物吸收等生理过程 突出的治疗优势 较为理想的1受体选择性 平稳1阻滞，有效控制心率和血压 良好的安全性和耐受性

倍他乐克缓释片适应症和剂型 适应证 包装和剂型 高血压 心绞痛 慢性心力衰竭 50mg/片*7’s 3.2元/片 22.4元/合 倍他乐克缓释片的适应证为高血压、心绞痛、慢性心衰。目前在中国上市的有两个剂型：50mg 和100mg。均为每盒7粒装。倍他乐克缓释片50mg和100mg内含琥珀酸美托洛尔47.5mg和95mg，所含活性组份美托洛尔的量分别与对应的酒石酸美托洛尔50m和100mg相当。

总体β1阻滞效果 (AUEC) 和血药浓度 (AUC) － 倍他乐克®缓释片与平片的比较 AUCZOC/CT AUECZOC/CT 缓释片 50mg qd/ 1.0 1.5 平片50mg qd 缓释片100mg qd/ 0.7 1.1 平片100mg qd 缓释片100 mg qd/ 0.7 0.9 平片50 mg bid 缓释片200 mg qd/ 0.7 1.0 平片100 mg bid 药效学和药物剂量存在一定关系，倍他乐克药物浓度和药物剂量的曲线，在开始时可见明显的上升，到达一定浓度时继续增加时药效上升的幅度非常小，从该曲线的结果可以解释为什么倍他乐克缓释片的生物利用度略低于平片而药效相当于平片。因为在平片服用时浓度迅速升高，而到达平台期后更高的药物浓度并不带来相应的药效，而缓释片的上升幅度较窄，从而保证稳定而合适的药物浓度，从而保证其药效相当于平片。

美托洛尔缓释片与平片比较 血浆浓度 nmol/l 300 美托洛尔缓释片 200 mg x 1 200 美托洛尔平片 50 mg x 3 100 该幻灯为一项在慢性心衰患者中进行的3交叉研究的药代动力学数据。美托洛尔平片50mg，每天3次导致明显的血药浓度波动，而美托洛尔缓释片100mg和200mg每天1次则可以获得稳定的血药浓度。研究显示，美托洛尔缓释片200mg的峰值血浆浓度并不高于50mg平片的峰值浓度。 美托洛尔缓释片 100 mg x 1 08 14 22 08 时间 Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7

1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法 美托洛尔的1-阻滞的选择性（FEV1等） 平片 50mg qd 选择性存在 平片100mg qd 选择性消失，但 50mg bid 时还存在 缓释片 200mg qd 选择性存在，300mg以上消失 平片 50mg 最高峰浓度约等于缓释片200mg

1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法 通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增 至3-4次，维护美托洛尔平片理想的选择性 1-阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时 给药次数增加导致依从性下降，病人须配合 缓释片一天一片即可达到上述状态

倍他乐克缓释片与阿替洛尔的β1受体选择性 （哮喘患者中） 2.80 p<0.05 2.40 FEV1(升) 安慰剂 2.00 倍他乐克缓释片 100 mg 倍他乐克缓释片 200 mg 阿替洛尔 100 mg 1.60 倍他乐克缓释片的峰值血药浓度降低，从而导致对β2受体的干扰下降，该幻灯比较了倍他乐克缓释片与阿替洛尔在8例哮喘患者中的β1受体选择性。特布他林为β2受体激动剂，图中FEV1的升高表示β1受体选择性，反映了β受体阻滞剂与特布他林的相互作用。在高剂量特布他林吸入后，倍他乐克缓释片100mg和200mg与安慰剂对FEV1的影响无差异，而阿替洛尔与安慰剂及两组倍他乐克缓释片相比则显著降低，说明虽然倍他乐克和阿替洛尔同为选择性β1受体阻滞剂，但倍他乐克缓释片因为有效降低的峰值血药浓度，从而有效提高了β1受体的选择性，减少了对哮喘患者的肺功能的不良影响。 特布他林输注 特布他林吸入 1.20 60 120 150 180 210 240 270 300 给药后时间 (分) Löfdahl CG et al, Eur J Clin Pharm 1988;33(Suppl):S25-32

倍他乐克缓释片与阿替洛尔的1受体选择性 （对输注特布他林引起的血糖的影响） 0.45 * 0.40 *与阿替洛尔相比，P<0.05 0.35 0.3 0.25 血糖自基线的变化（mool/L） 0.2 0.15 0.1 评估β1受体选择性的另一个简单的办法便是评估β受体阻滞剂对静脉输注特布他林兴奋β2受体引起的血糖升高和血钾降低的影响。该项研究中比较了在12名健康志愿者中，缓释倍他乐克100mg、美托洛尔平片100mg、阿替洛尔100mg对β2受体激动剂的影响。在持续输注特布他林6μg/kg1小时之前的3.5小时分别给予β受体阻滞剂。结果显示，特布他林输注后60分钟时的血糖自基线的升高，缓释倍他乐克明显低于阿替洛尔组 0.05 倍他乐克缓释片 倍他乐克平片 阿替洛尔 各100 mg Kendall M, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S98-102.

倍他乐克缓释片产品特点 先进的ZOK缓释技术 24小时平稳血药浓度 众多循证医学证据 全面保护心脏 一天一次,灵活可掰 平稳控制血压心率,病人耐受性更好 24小时平稳血药浓度 众多循证医学证据 全面保护心脏

1-阻滞与相应的美托洛尔血药浓度 669-1218 943 90 297-541 419 80 173-316 245 70 111-203 157 60 74-135 105 50 50-90 40 32-58 45 30 19-34 26 20 8-15 12 10 95％CI 均值 血药浓度（nmol/L） β1阻滞％ 该张幻灯片显示了在不同的β1受体阻滞效应时的相应的血药浓度，通常β1阻滞效应在30％Emax以上，即血药浓度在45nmol以上才具有临床意义。 Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.

血药浓度与1-阻滞效应曲线 EHR下降％ β受体阻滞剂的药效学可以通过对预先确定的运动负荷下的运动时的心率的下降来准确的评估其β阻滞效应。因此，可以通过评估血药浓度与药物效应间的相关性，来确定β阻滞的有效血药浓度范围。4项设计相似的分析不同剂量缓释倍他乐克（100、200、300、400mg）与相应剂量的平片的等效性的研究显示，虽然缓释片的生物利用度较低，但β阻滞效应相似。 该张幻灯显示了采用Emax模型确定的血药浓度与β阻滞效益的关系，采用了缓释倍他乐克200mg/d和平片100mg bid剂量的研究中的数据，β受体阻滞呈双曲线，最大的运动时心率下降为28％，也就是最大的β1阻滞效应（Emax）为28％，50％的β1阻滞效应的血药浓度为（C50）105nmol/L， ，随着剂量的提高β1受体阻滞效应增加，并达到完全阻滞。 Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.