疼痛药物治疗进展 南京军区南京总医院 徐建国

Europe against pain, don’t suffer in silence 疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远 2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示： 在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡

慢性病疼痛机制复杂 “无痛”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的克服是长期艰巨的任务 急性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛的研究尚在起步阶段

疼痛机制和治疗研究的评价 从生物医学模型向生物精神社会模型向程序优选模型过渡 从主要研究脊髓疼痛调控向研究脑和脑干感受疼痛机制的方向发展 研究无外周伤害感受器传入时等当量伤害刺激引起的生物标记改变，即疼痛也是一种体现

疼痛机制和治疗研究的评价 广泛采用不同标记物的磁共振成像技术，PET CT技术 采用寡核苷酸微阵列技术，研究基因的改变以及蛋白组学的改变 研究边缘系统，前脑，S1，S2，下丘脑，纹状体，脑干等部位的疼痛调控作用 研究疼痛传导途径及调控 研究小胶质细胞和星形细胞及其标记物

慢性疼痛治疗的新观念 从单纯镇痛到更加关注付作用 付作用高危人群的确定和分层 区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物 联合镇痛和多模式镇痛

术后镇痛的四个历程 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 3.上世纪90年代后 PCA时代 4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代

疼痛机制和治疗研究的评价 研究模式从单一治疗到多模式治疗 从症状治疗到机制治疗，即认为只有在机理上产生突破并衍生新的相对性治疗才能取得治疗的真正进步 WHO三阶梯治疗的改进，微创疼痛治疗贯穿于一、二、三线药物治疗的始终，三阶梯治疗原则和内涵有很大改变。

急性疼痛治疗 PCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法。负荷剂量应迅速达到药物的血液和效应室浓度，持续剂量应能维持有效浓度并有良好的药物量效关系，锁定时间保证了药物达到最大作用后才能叠加第二次剂量，冲击剂量应能有效覆盖爆发性疼痛 平衡镇痛或多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛，采用的药物包括对乙酰氨基酚和非甾类消炎药，曲马多，α2肾上腺素能受体激动药等

急性疼痛治疗 为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一

急性疼痛管理的未来

PCA贴剂的特点 第一个病人自控式镇痛贴剂 按需供药 可置于上臂和前胸部位 10分钟连续给药 每小时可以6次给药，每次40-µg 每天不超过80次给药，然后自动失活 相对于安慰剂疗效卓越 和IV PCA吗啡疗效相当 安全性和耐受性好 在欧洲和美国已有超过 5,000名病人参加研究试验

慢性疼痛的治疗 阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点 对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值以及α2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸受体的药物的研究仍是关注的重点

慢性疼痛治疗的新视角 慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病 病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因 疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑 外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加 长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列的不良后果

慢性疼痛治疗的新视角 长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果 神经重塑 神经的逆向放电，出现自发性疼痛 疼痛的皮区分布界限紊乱 痛觉过敏 痛觉异常 拮抗阿片受体

疼痛治疗的新视角 疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分 治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量 规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响 有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存 在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛 在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物

镇痛治疗的新理念 平衡镇痛与多模式镇痛的倡导 疼痛生理学研究的飞速进展 单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少 联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药 摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》

超前镇痛

多模式镇痛

三阶梯镇痛方案及原则 疼痛消失 疼痛 重度 中度 轻度 基本原则： 1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药； 强阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 中度 弱阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 轻度 非阿片类药物±辅助药物 说明以前是口服药物治疗为主，现在由于新剂型的开发和药物的研制，以无创为主。 疼痛 基本原则： 1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药； 4、个体化；5、注意具体细节

WHO 三阶梯的更新 难治性疼痛 二线药物或者是疼痛没有得到控制 一线药物 脊柱/硬膜外阿片类药物 ± 可乐定 ± 局部麻醉剂 选择性的神经阻滞 神经损毁术 氯胺酮 Total Sedation 对乙酰氨基酚 阿司匹林/NSAIDs ± 辅助用药 阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药 Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.

疼痛强度评价 后续治疗PAIN-3 疼痛 1-3 24小时 疼痛 7-10 重新综合评价 快速滴定指南 （疼痛急症） 快速滴定指南 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 心理治疗d 24小时 重新综合评价 疼痛 7-10 （疼痛急症） PAIN-4 ： 快速滴定指南 短效阿片类药物滴定a 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 开始教育活动e 心理治疗d PAIN-4 ： 快速滴定指南 或者 PAIN-5 ： 缓慢滴定指南 24-48小时 重新综合评价 疼痛 4-6 本指南与过去的相比：第一强调早期滴定；第二强调综合用药 徐教授对于癌痛治疗观点：早期使用阿片类药物；快速滴定；不人为追求最大剂量，适当的合并用药 如果患者未接受镇痛治疗， 考虑NSAID对乙酰氨基酚f 短效阿片类药物滴定a 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 开始教育活动e 心理治疗d 24-72小时 重新综合评价 PAIN-5 ： 缓慢滴定指南 疼痛 1-3 PAIN-2

癌痛控制的四个步骤(Sydney Stick Man)

非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 非甾类消炎药有多种分类方法,如根据作用的受体分为COX1和COX2抑制药,根据理化性质分为酸类和非酸类,根据化学结构分为乙酸类,丙酸类,烯酸类,昔康类,昔布类等,根据作用时间和强度可分为如高强度长时间,低强度短时间等 抑制环氧化酶,导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛,消炎,解热的主要作用机制

非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 由于对前列腺素的抑制是非特异性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制剂也导致胃肠道副作用,血小板功能障碍和肾功能损害,COX2虽在生理状态下表达很少,但仍可导致肾脏副作用和长期使用导致心血管副作用,并受到美国等国家医药管理部门的黑框警告

非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 酸性非甾类消炎药的共同特征是pka3.5-5.5,血浆蛋白结合率高(95%-99.7%),解热镇痛有封顶效应,故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物 非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等 对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%),副作用主要表现在肝脏,以中枢作用为主,剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天,严重副作用发生率低,是疼痛治疗的一线药物

抗抑郁药,抗惊厥药在慢性疼痛治疗中的应用 三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定 慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用 抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以防副作用,镇痛作用常在3-5天内发生,早于抗抑郁效应的呈现

抗抑郁药,抗惊厥药在慢性疼痛治疗中的应用 抗抑郁药与曲马多或阿片类药物合用必须从低剂量开始,并严密监测可能发生的5HT综合症和其他副作用 抗抑郁药杜洛克辛对糖尿病和带状疱疹后遗痛也有确定的疗效 抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛有突出疗效

阿片治疗的原则 在非癌痛治疗中使用日益广泛 在慢性疼痛治疗中更主张使用控缓释药物和长时间作用的药物 在疼痛治疗中无封顶效应 对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易发生耐受 除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用 无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似

中重度疼痛药物治疗的临床标准 μ受体高选择性，强效镇痛作用 给药方式无创, 方便 起效快，用药间隔时间长 峰谷比低，血药浓度稳定 代谢完全，代谢产物无毒副作用 不良反应少，程度轻 2000，Loundon，市场调研

选择一个阿片类药物： 基本考虑因素 General pharmaco-medical （药物医学） Pharmaco-clinical（药物临床学） Pharmaco-genetic（药物遗传学） Pharmaco-economic（药物经济学） Perry G. Fine，presentation of IASP ,Sydney,2005

使用阿片类药物的关注点 一般关注：镇静，恶心呕吐，便秘，尿潴留 特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异

使用阿片类神经内分泌免疫改变 阿片药物和疼痛均可引起内分泌功能不良，免疫抑制，睡眠紊乱 阿片调控免疫改变：免疫细胞可表达μ、δ、κ受体，垂体肾上腺皮质轴受阿片受体调控，交感神经系统对原发和继发的淋巴样器官如脾脏功能有影响 阿片药物可引起生长激素分泌不足，甲状腺素、促乳素和皮质激素分泌不足，但解除了疼痛以后消除了疼痛引起的应激反应，可能表现为不同程度的激素改变

使用阿片后的耐受 长期或反复给予阿片药可导致进行性增高的疼痛高敏，也就是促伤害系统的敏感性下降，停药后阿片依赖增加 内在化过程比较强的芬太尼似乎较之吗啡不易产生耐受 疼痛耐受是年龄依赖的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天

慢性疼痛和睡眠 依意识程度可分为四个阶段，第一第二阶段以下可达到身体休息和代谢恢复，第三第四阶段可促进学习和记忆。睡眠状态可分为三阶段：眼球运动阶段，丧失肌张力阶段和睡眠脑电图阶段，达到头两阶段即可促进学习和记忆，达此三阶段促进脑的功能活跃 睡眠不良可导致认知功能障碍，无活力，内分泌和代谢改变，免疫和抗炎能力下降，不良心血管效应

阿片药物和睡眠呼吸暂停 阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停 阿片药物+镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用 中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠间隙<7.5次呼吸，潮气量<200-300ml

阿片药物和睡眠呼吸暂停 美沙酮+苯甲二氮卓类药物 42％阻塞性呼吸暂停 21％阻塞性+中枢性呼吸暂停 12％中枢性呼吸暂停 15％正常

阿片药物导致呕吐的发生机制和治疗 呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区（Area postrema ）化学触发带和孤束核上方。化学触发带包括了5-HT3、 5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位。5-HT3受体位于迷走神经传入纤维终止处的脑干化学感受带中央。恶心呕吐的传出神经途径包括迷走神经，交感神经和膈神经。

抗呕吐药的作用部位 作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类 作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、 5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类 作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药 作用在内脏传入神经： 5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂量）

抗呕吐药的分类 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine) 丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶 苯甲酰胺类：甲氧氯普胺 皮质激素类：地塞米松、倍他米松 抗胆碱类：东莨菪碱 5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼 　阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron） 抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)

抗呕吐药受体亲合力 — 表示无作用，＋ 多少表示作用强度 药物分类 多巴胺（D2） M-胆碱能受体 组胺受体 5-HT3受体 吩噻嗪类 ＋＋＋＋ ＋～＋＋ ＋＋～＋＋＋ — ～＋ 丁酰苯类 — ＋ 抗组胺药 ＋＋ 抗胆碱药 苯甲酰胺类 ＋＋＋ 5-HT3受体拮抗药 三环抗抑郁药 ＋＋＋～＋＋＋＋ — 表示无作用，＋ 多少表示作用强度

治疗阿片药物导致的恶心呕吐 选择抗呕吐药物及给药时间，如果一类药物无效就应换用另一类药物。 5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物，临床标准剂量的甲氧氯普胺防治阿片导致的恶心呕吐有一定作用。 临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物，临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。

预防呕吐多模式方案的研究结果分析 过去20年，阿片导致的呕吐发生率减低不明显。 病人更愿意预防用药。 三种高选择性5-HT3受体拮抗药效果类似 不同类型抗PONV药合用，作用相加而副作用常不相加，两种价格合适的药物配合优于使用一种价格昂贵的药物，如氟哌利多和地塞米松合用是性价比很高的药物组合。 没有一种药物或技术对所有病人都有100％的效果，可有多种治疗方法供选择并因人而异，一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压，经皮痛点电针刺激，生姜。

阿片药物导致的便秘 便秘的诊断标准包括：正常饮食下排便次数<3次/周或排便间隔时间>3天，粪便干结，排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状 胃肠道有丰富的阿片受体分布，外周因素是导致便秘的主要原因，鞘内给予阿片类药物便秘发生较少较轻

透皮芬太尼导致的便秘发生率低 透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透过皮肤屏障,在真皮层和皮下吸收入血,生物利用度达92% 透皮芬太尼因药物无胃肠道和肝脏首过，芬太尼在胃肠道浓度与脑脊液相仿，临床研究表明其导致便秘作用低于口服速释或控缓释吗啡或羟考酮或氢吗啡酮 芬太尼高血浆蛋白结合率保证了药物在血液中浓度稳定,发挥长时间镇痛作用

阿片药物导致的便秘 口服强阿片类药物+纳络酮或去甲纳曲酮已在临床用于减低强阿片的胃肠道副作用，如羟考酮与纳络酮以5：1比例制成的合剂可明显减低便秘的发生