模块一 药物应用基础 药物应用技术

模块一 药物应用基础 项目二 药物的体内过程

项目二 药物的体内过程 药物进入机体，作用于机体而产生效应，药物要经历吸收、分布、代谢和排泄四个环节，最后排出体外，这就是药物的体内过程。药物的吸收、分布、排泄称为药物的转运，药物在机体内的化学改变，称为药物的转化或代谢。 药物在体内变化过程受多种因素的影响......

任务一 认识药物体内过程 相关知识

相关知识 第一节 药物的跨膜转运 药物在吸收、分布、代谢和排泄的过程中，需多次穿越生物膜，即跨膜转运。

药物体内过程示意图

生物膜结构示意图

相关知识 一、被动转运 被动转运（ passive transport），也称被动扩散（passive diffusion），即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧的跨膜转运。转运动力来自膜两侧的浓度差，当膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。它不耗能、不需要载体、不受饱和限速及竞争抑制的影响。被动转运又分为两种情况：

相关知识 1、滤过（水溶性扩散） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。 大多数细胞膜（上皮细胞膜），孔道较大，允许小分子水溶性物质。 例如:乙醇、乳酸、CO2等水溶性小分子物质

相关知识 2、简单扩散（脂溶性扩散） 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。 特点： 1. 转运速度与药物脂溶度成正比； 2. 顺浓度差，不耗能； 3. 转运速度与浓度差成正比； 4. 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。 绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜

相关知识 分子状态：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜 离子状态：极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子越多，通过膜的药物越多 酸性药： (非解离型，分子型) HA  H+ + A（离子型） 碱性药：H+ + B (分子型)  BH+ （离子型，解离型） 分子状态：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜 离子状态：极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少

相关知识 二、载体转运 载体转运（carrier transport）是指药物与细胞膜上的载体结合后，才能转运到膜的另一侧的跨膜转运。包括主动转运和易化扩散。

相关知识 1、主动转运 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴、神经递质等 特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性、竞争性 2、易化扩散 Vitamin B12、甲氨喋呤等 与主动转运不同：不耗能、顺浓度梯度

相关知识 三、影响药物通透细胞膜的因素 1.药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数和细胞膜厚度等因素有关。 2.pH值 3.血流量等

相关知识 第一节 吸收 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。药物吸收的速度和程度会直接影响药物作用的起始时间和强弱，因此药物吸收是药物发挥作用的重要前提。许多因素都可以影响药物的吸收：如药物的理化性质、剂型、制剂（参见下节“生物利用度”项）和给药途径等。其中给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。

相关知识 影响药物口服吸收的因素： 给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。 1.药物的理化性质； 2.药物的剂型； 3.药物的制剂； 4.首关消除； 5.吸收环境。 给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。

相关知识 第二节 吸收 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。药物吸收的速度和程度会直接影响药物作用的起始时间和强弱，因此药物吸收是药物发挥作用的重要前提。许多因素都可以影响药物的吸收：如药物的理化性质、剂型、制剂（参见下节“生物利用度”项）和给药途径等。其中给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。

相关知识 不同给药途径药物吸收特点： （一）口服给药 最常用的给药途径； 吸收部位主要在小肠； 停留时间长，经绒毛吸收面积大； 毛细血管壁孔道大，血流丰富； pH5-8，对药物解离影响小。

相关知识 首关消除 硝酸甘油——舌下含服 避免首过消除 首关消除（first-pass elimination，首关效应，first-pass effect）是指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。 硝酸甘油——舌下含服 避免首过消除

相关知识 （二）吸入 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) 如：沙丁胺醇吸入 （三）局部用药 局部作用 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) 如：沙丁胺醇吸入 （三）局部用药 局部作用 脂溶性药物可通过皮肤进入血液（硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油）

相关知识 （四）舌下给药 （五）注射给药 1.静脉注射给药(i. v.): 直接将药物注入血管； 2.肌肉注射 (i. m): 被动扩散＋过滤，吸收快而全；毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过； 3.皮下注射（S.C）； 4.腹腔注射（ I.P)； 5.脑室内给药（icv ）；

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相关知识 第三节 分布 分布（distribution）是指药物吸收后随血液循环到达机体各个部位和组织的过程。药物吸收后可迅速分布到多个组织器官和组织间液，其分布也是很不均匀和动态变化的。药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布于靶器官的速度和浓度。

相关知识 影响药物口服分布的因素： 药物的脂溶性； 组织通透性； 转运蛋白量和功能； 毛细血管通透性。

相关知识 影响药物分布的因素： （一）血浆蛋白结合 可逆性(结合型无活性) 可饱和性 不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 差异性 血液 组织 游离型 分布

相关知识 （二）器官血流量及组织脂溶性 不均一 再分布，如巴比妥类 （三）组织细胞结合 药物与组织细胞的特殊亲和力 （四）药物pKa和局部pH 巴比妥类药物中毒解救措施之一 ---碳酸氢钠 升高血液pH值可使药物由细胞内向细胞外转运

相关知识 （五）体内屏障 1.血脑屏障 大分子、水溶性、解离型不能通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过。 炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效。 2.胎盘屏障 简单扩散，大多数药物均能进入胎儿。 孕妇用药——畸胎或胎儿毒性。 3.血眼屏障 脂溶性高、小分子、局部使用。

相关知识 第四节 转化 生物转化（biotransformation）是指药物作为外源性的活性物质在体内发生化学结构改变的过程，又称药物的代谢。体内代谢药物的主要器官是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织。

相关知识 （一）药物代谢的作用 代谢是药物在体内消除的重要途径 2. 代谢后药理作用和毒性 （二）部位：主要在肝脏 代谢酶位于内质网、线粒体、胞质液、核膜和质膜上

相关知识 代 谢 I期 II期 药物 结合 无活性 活性或 亲脂 亲水 排泄

相关知识 （三）细胞色素P450氧化酶系 细胞色素P450（CYP450）为一类亚铁血红素－硫醇盐蛋白的超级家族，参与内源性物质和药物、环境化合物等外源性物质的代谢。 选择性低、变异性大、易受外界因素影响 主要存在于线粒体和微粒体中

相关知识 （四）药物代谢酶的诱导和抑制 1. 酶诱导作用：某些药物反复用药后，可导致药酶活性增高，而导致药物代谢加快，药物作用和毒性反应增强或减弱。 如利福平、乙醇等 自身诱导：苯巴比妥、苯妥英、保太松耐受性 2. 酶抑制作用: 某些药物反复用药后，可导致药酶活性减弱，而导致药物代谢减慢，药物作用和毒性反应增强。 西米替丁、氯丙嗪、红霉素、口服避孕药等

课堂活动 课堂活动 某女，38岁。长期坚持短效口服避孕药避孕，效果很好。近期，因工作繁忙，压力大，睡不好，自服安眠药苯巴比妥，睡眠改善，但半年内却2次怀孕而人工流产，苦不堪言。避孕药用量、用法无改变，也无漏服，百思不得其解而前往咨询：为什么避孕失败？ 请同学们分析：该女士避孕失败的原因

相关知识 第五节 排泄 排泄（excretion）是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，也是药物最后彻底消除的过程，肾脏是药物排泄的主要器官。非挥发性的药物主要由肾脏随尿排出；而气体及挥发性药物则可由肺随呼气排出；另外，也有少部分药物可随胆汁经肠道排泄，以及经乳汁、汗液、唾液及泪液等排出体外。

相关知识 （一）肾脏排泄 1. 肾小球滤过 未结合游离型药物 2. 肾小管分泌 竞争分泌（丙磺舒—青霉素、对氨水杨酸） 3. 肾小管重吸收 未解离型、脂溶性药物，顺浓度差重吸收 尿液酸性增高，碱性药物解离程度增加，重吸收减少；酸性药物则重吸收增加，如：磺胺类药物＋碳酸氢钠 尿液碱性增高，酸性药物解离程度增加，重吸收减少；碱性药物则重吸收增加。

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相关知识 （二）消化道排泄 胆汁和粪便排泄 （三）其他 肺、皮肤、唾液、乳汁等 肝肠循环

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任务二 药物代谢动力学参数及其应用 相关知识

相关知识 药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其量变规律的一门学科。大量研究表明，药物在在机体中，随着时间变化不断地进行着吸收、分布、代谢和排泄，而且始终都处在一种动态变化的过程中，我们一般很难准确地描述这种动态变化的过程，因此常借用数学模型（mathematical model）的方式给以处理。

药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。 相关知识 第一节 药代动力学模型 　 药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。

相关知识 一、房室模型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关； 转运速率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。

相关知识 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药 物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而 在另一些部位中的转运有一延后的、彼 此近似的速率过程，前者被归并为中央 室，后者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率 过程有较明显快慢之分

相关知识 二、消除动力学模型 1.一级消除动力学（等比消除） 单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，药－时曲线在半对数坐标图上为直线，呈指数衰减，半衰期固定不变。 C 体内可消除的药物 Ke 为消除速率常数

相关知识 2.零级消除动力学（等量消除） 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学； 单位时间消除药量不变（恒定的速率消除），体内药物消除速度与药物浓度无关，其药－时曲线在半对数坐标图上为曲线。 通常由药物在体内消除能力达到饱和所致。

相关知识 第二节 单室模型一级消除动力学 1、单剂静脉注射 2、单剂血管外用药（口服） 3、恒速静脉滴注 第二节 单室模型一级消除动力学 1、单剂静脉注射 2、单剂血管外用药（口服） 3、恒速静脉滴注 4、多次用药（静脉多次给药；血管外多次给药）

相关知识 一、药－时曲线 给药后不同时间的血浆药物浓度变化 单剂给药的药－时曲线下面积

相关知识 多给药的药－时曲线下面积

相关知识 二、药物代谢动力学参数 峰浓度（Cmax peak concentration）:口服给药的药－时曲线最高点，此时吸收和消除达平衡。 达峰时间（Tmax peak time）:达到峰浓度的时间（1-3h） AUC（area under curve）：药－时曲线下所覆盖的面积，其大小反应药物进入血循环的总量（单位：ngh/mL ）。

相关知识 消除半衰期（t1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间。其长短反应药物消除的速度。 一级消除动力学消除药物： 1. t1/2 = 0.693/ke t1/2与浓度无关，为恒定值 2. 确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间和停药后药物的消除时间

相关知识 3. 按一级消除动力学消除的药物，经过5个t1/2，体内药物基本消除。

目的：多次或连续给药使血药浓度达有效范围 相关知识 多次或连续给药的稳态血药浓度 (Css) 一级动力学消除的药物，按血浆半衰期给药，经过4~5个血浆半衰期，血药浓度逐渐升高，并维持在一个基本稳定的水平(体内消除药量与进入体内的药量相等)，这一稳定水平叫稳态血药浓度，也叫坪值。 目的：多次或连续给药使血药浓度达有效范围 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，约经4-5个半衰期可达到Css的94～97％，达到稳态的时间与剂量无关。

半衰期 (T1/2) 血药浓度 100 每个血浆半衰期恒定给药一次 100 给 药 1 50 50 100 2 25 75 100 3 12.5 87.5 100 4 6.25 93.75 100 5 3.125 96.875 100

首剂加倍 半衰期 （T1/2） 首次剂量加倍 200 给 药 1 100 2 100 3 100 4 100 5 100

相关知识 清除率 (Clearance, CL) 单位时间内清除药物的血浆容积。 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

Vd ＝A/C0（体内药物总量和血浆药物浓度之比） 相关知识 表观分布容积 (Vd) 1. 定义：血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需的体液容积。 Vd ＝A/C0（体内药物总量和血浆药物浓度之比） A：体内药物总量 C0：血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度 2. 意义 （1）推测药物在体内的分布情况 （2）计算产生预期药物浓度（C）所需的给药剂量

相关知识 70kg体重， 全身总体液量：42L Drug Volume (±L/70kg) 氯喹（Chloroquine） 17000 血浆5L 细胞间液10L 细胞内液28L 70kg体重， 全身总体液量：42L Drug Volume (±L/70kg) 氯喹（Chloroquine） 17000 普萘洛尔（Propranolol） 250 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6 组织 血浆

相关知识 八、生物利用度( Bioavailability， F) 指一定剂量的药物到达全身血循环内药物的百分率， 即药物进入全身循环的速度。 i.v——F=100% 绝对生物利用度＝AUC血管外给药/AUC静脉给药×100％ 相对生物利用度＝AUC受试剂型/AUC静脉给药标准剂型×100％（同药、不同剂型、不同药厂）

相关知识 第三节 非线性动力学 　 在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（血药浓度）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动力学，而药量（血药浓度）降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的一级动力学。这种存在动力学转换的情况下，药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）消除。

相关知识 思考题: 某人过量服用苯巴比妥（Phenobarbital pKa＝7.4，弱酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？ 某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药？加大剂量？缩短给药间隔时间？其它方法？ 某药t1/2=4h, iv, 最低有效浓度2.5mg/L，给药后，零时血药浓度100mg/L, 问作用可维持多长时间？

谢谢!