Lymphoma 武汉大学中南医院血液科 肖 晖 淋巴瘤 Lymphoma 武汉大学中南医院血液科 肖 晖

概 念 淋巴瘤(lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。 分类：霍奇金淋巴瘤（HL） 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 概 念 淋巴瘤(lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。 淋巴组织遍布全身且与单核-吞噬系统、血液系统关系密切，故淋巴瘤可发生全身的任何部位，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易累及。 分类：霍奇金淋巴瘤（HL） 非霍奇金淋巴瘤（NHL）

临床特点 无痛性进行性淋巴结肿大，伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒，晚期，肝脾肿大，恶病质。 分布：中国 以NHL为主 西方国家 以HL多见 误诊率较高的血液系统恶性肿瘤

病因和发病机制 病毒：EBV、HTLV-Ⅰ 1）、EB病毒 ①分离出EB病毒 ②有地方流行病规律、80%EB病毒抗体阳性。 ③HL患者的淋巴组织连代培养，可见EB病毒颗粒。 ④20%HL的R-S细胞可找到EB病毒。 2）HTLV-I—T细胞淋巴瘤 HTLV-Ⅱ—T细胞皮肤淋巴瘤

免疫功能低下 遗传或获得性 器官移植后长期运用免疫抑制剂、干燥综合征 幽门螺杆菌与MALT淋巴瘤 电离辐射 遗传因素

(Hodgkin lymphoma，HL) 霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma，HL)

HL 我国HL 8%-11%，欧美25 % 男、女比例1.4:1 发病年龄15-40

病 理 Reed-Sternberg 细胞为其特征性 表现

病理特点：在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞伴着毛细血管增生和不同程度纤维化。 R-S细胞: 为巨大的双核细胞，胞体大，直经30-50um，细胞呈园形，椭园形，肾形或不规则形。胞核较大，直经15-18um、呈园形、分叶状或扭曲状，多为二个，也有单个或多个。呈对称为“镜影核”核膜清晰，核仁1-多个，大而明显，染色质呈颗粒状或网状，胞质较为丰富，染兰色或淡紫色，有不规则的胞质突起，无或有少数天青胺兰颗粒，在诊断上有意义。

HL的病理分型 分型 临床特点 淋巴细胞为主型 病变局限，预后较好 结节硬化型 年轻人多见，诊断时多为Ⅰ、 Ⅱ期，预后相对好 ___________________________________________________________________________________________________ 分型 临床特点 ————————————————————————————————————————————————————————————————— 淋巴细胞为主型 病变局限，预后较好 结节硬化型 年轻人多见，诊断时多为Ⅰ、 Ⅱ期，预后相对好 混合细胞型 有播散倾向，预后相对较差 淋巴细胞削减型 老年多见，诊断时多为Ⅲ、Ⅳ 期，预后差 ————————————————————————————————————————————————————————————————————————

分类：经典型、结节性淋巴细胞优势型 类型 免疫表型 比例 形态 结节硬化型 CD15+ CD30+ CD20- 67%  致密纤维组织包绕HL组织结节  混合细胞型 25% 中等数量的R-S细胞浸润为背景 富含淋巴细胞型 3% 少量R-S细胞、大量B细胞和纤细硬化 淋巴细胞消减型 罕见 大量的R-S细胞和广泛纤维化 结节性淋巴细胞优势型 CD15- CD30- CD20+EMA+ CD79a+CD45+ 少量肿瘤细胞、很多小B细胞，表现为结节性

注 意 各型之间可以转化 分型与预后相关

临床表现 淋巴结肿大：无痛性、进行性、质韧 全身症状：发热（Pel-Ebstein 热）、盗 汗、体重减轻、皮肤瘙痒、 乏力 结外侵犯：肝脾肿大、胃肠道、肺和 胸膜、神经系统、泌尿生殖 系统、骨骼和骨髓、皮肤

辅助检查 血液和骨髓检查。 化验检查：血沉、乳酸脱氢酶、肝功、 肾功。 影像学检查：B超、摄片、CT等。 病理学检查：选取合适的淋巴结进行淋巴结 切片、印片、淋巴结细针穿刺 涂片、免疫组化、染色体、 基因检查。 其它：剖腹探查。

诊 断 包括临床诊断、分型、分期和分组诊断。 Ann Arbor临床分期方案现主要用于HL，NHL，也参照使用。

分 期 Ⅰ期：病变累及一个淋巴结区（Ⅰ）或一个 淋巴系统以外的器官或部位的局部侵 犯（ ⅠE）。 Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴 分 期 Ⅰ期：病变累及一个淋巴结区（Ⅰ）或一个 淋巴系统以外的器官或部位的局部侵 犯（ ⅠE）。 Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴 结区（ Ⅱ），或一个以上的淋巴结区 伴一个结外器官或组织的局部侵犯 （ Ⅱ E）。

分 期 Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（ Ⅲ ），可 伴脾累及（ Ⅲ S）、结外器官局限受 累（ ⅢE ），或脾与局限性结外器官 分 期 Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（ Ⅲ ），可 伴脾累及（ Ⅲ S）、结外器官局限受 累（ ⅢE ），或脾与局限性结外器官 受累（ Ⅲ S E）。 Ⅳ期：1个或多个结外器官受到广泛性或播散 性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如骨 髓（M）、肺实质（L）、胸膜（P）、肝脏 （H）、骨骼（O）、皮肤（D）等

分 组 A：无全身症状 B：有全身症状 ＊发热38℃以上，连续3天以 上，且无感染原因。 ＊ 6个月内体重减轻10％以上。 ＊盗汗。

影响预后的因素 年龄：小于45岁者比大于45岁的生存率高。 性别：女性生存率较高。 病理：淋巴细胞为主型预后最好，5年 生存率为94.3%，淋巴细胞削减型 预后最差， 5年生存率仅为27.4%。 分期：Ⅰ期5年生存率为92.5%， Ⅳ期为 31.9%。 分组：有B症状者预后差。

治疗原则 ⅠA、ⅡA期：扩大照射，膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”式 。 ⅠB、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期：联合化疗＋局部照射

临床分期Ⅲ -Ⅳ期、巨块型、伴有B症状者提示疾病处于进展期，该期七项预后因素： 男性、 >45y、 Ⅳ期、 Hb<105g/L、 WBC>15G/L、 L<0.6G/L或<8%、 白蛋白 <40g/L

分期 预后因素 治疗 ⅠA，ⅡA，无巨块 ≤3 4×ABVD/2×ABVD+放疗 ⅠB，ⅡB， Ⅲ，Ⅳ，无巨块 6-8×ABVD 巨块型 ≥4 Stanford V /BEACOPP

化 疗 ABVD方案： 阿霉素 25mg/m2， d1、d15 博莱霉素 10mg/m2， d1、d15 化 疗 ABVD方案： 阿霉素 25mg/m2， d1、d15 博莱霉素 10mg/m2， d1、d15 长春新碱 1.4mg/m2， d1、d15 甲氮咪胺 375mg/m2，d1、d15 疗程间休息2周 ABVD方案缓解后巩固2个疗程(4-6个疗程)，即结束治疗。

化 疗 MOPP方案： 氮芥 4mg/m2，d1、d8 长春新碱 1～2mg， d1、d8 甲基苄肼 70mg/(m2.d)口服，d1～14 化 疗 MOPP方案： 氮芥 4mg/m2，d1、d8 长春新碱 1～2mg， d1、d8 甲基苄肼 70mg/(m2.d)口服，d1～14 强地松 40mg/d口服，d1～14 COPP方案： 环磷酰胺：600mg/m2 疗程间休息2周

化 疗 不良反应： ＊MOPP方案：影响生育功能、引起继发 性肿瘤、免疫功能抑制、股骨 头坏死。 ＊ABVD方案：肺纤维化、心脏损害、脱发。 化 疗 不良反应： ＊MOPP方案：影响生育功能、引起继发 性肿瘤、免疫功能抑制、股骨 头坏死。 ＊ABVD方案：肺纤维化、心脏损害、脱发。 用法：完全缓解后巩固2个疗程即结束治疗，但总疗程不少于6个疗程。

Stanford V 阿霉素25mg/m2 d1，15 长春花碱6mg/m2d1，15 氮芥6mg/m2d1 博莱霉素10mg/m2 d8，22 长春新碱1.4mg/m2d8，22 VP-16 60mg/m2 d15 ,16 Prednisone 40 mg/m2 PO QOD BEACOPP VP-16 200mg/m2 d1-3 博莱霉素10mg/m2 d8 阿霉素35mg/m2 d1 CTX 1250mg/m2 d1 长春新碱1.4mg/m2 d8 Prednisone 40 mg/m2 d1-14 丙卡巴肼100mg/m2 d1-7 难治或复发HL，则可考虑HDC/HSCT。

治疗进展 CD30单克隆抗体 CD25单克隆抗体 CD16和 CD30双特异性单抗

肿瘤客观疗效标准 完全缓解（CR）：可见的肿瘤完全消失超过 1个月。 部分缓解（PR）：病灶的最大直径及其最大垂直直 径的乘积减少50%以上，其他病灶 无增大，持续超过1个月。 稳定（NC）：病灶两径乘积缩小不足50%或增大不 超过25%，持续超过1个月。 进展（PD）：病灶两径乘积增大25%以上，或出现 新病灶。

(non Hodgkin lymphoma，NHL) 非霍奇金淋巴瘤 (non Hodgkin lymphoma，NHL)

NHL 我国NHL 85% - 90% 侵袭性占多数，DLBCL 37%，T细胞26%， FL9%，远低于欧美国家。

病 理 诊断依靠病理检查结果的一类肿瘤。 病理界最难诊断、误诊率最高（25%）的一类疾病。 病理学分类最复杂、最混乱的一类疾病。 病 理 诊断依靠病理检查结果的一类肿瘤。 病理界最难诊断、误诊率最高（25%）的一类疾病。 病理学分类最复杂、最混乱的一类疾病。 1966年Rappaport分类 1982年工作分型 2000年WHO分型

国际工作分类未列入的淋巴瘤类型 （1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+；结外淋巴组织发生的边缘带淋巴瘤，被称为“粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤”。 （2）皮肤T细胞淋巴瘤：常见者为蕈样肉芽肿病，侵及末梢血液者称为Sezaary综合征，T细胞，呈CD2+、CD4+、CD8-。 （3）外套细胞淋巴瘤 B细胞：来自于滤泡外套的B细胞（CD5+细胞），常有t（11；4）。

（4）周围性T细胞淋巴瘤为CD4+，CD8+。 （6）血管中心性淋巴瘤 （7）小肠T细胞性淋巴瘤 （8）间变性大细胞型淋巴瘤：Ki-l淋巴瘤。细胞呈CD30+，t（2；5）染色体异常，T细胞型或N细胞型。 （9）成人T细胞白血病/淋巴瘤

NHL 分类: B细胞、T细胞和NK细胞肿瘤 B细胞表型: CD10,CD19,CD20,CD22和CD79 T细胞表型: CD45RO, CD43和CD3 NK细胞表型: CD16,CD56, CD57 惰性：小淋巴，浆，边缘区，滤泡； 蕈样肉芽肿 侵袭性：套，DLBCL，Burkitt

淋巴瘤类型 CD20 CD30 CD10 CD5 CD23 其他 小淋巴细胞型 + -- 淋巴浆细胞型 CIg+ 结外边缘区MALT 淋巴结边缘区 滤泡型 套细胞型 Cyclin D1+ 弥漫大B细胞型 纵膈大B细胞型 Burkitt TdT- 前体T淋巴母细胞型 +/-- TdT+,CD1a+/-, CD7+ 间变大细胞型 CD30+,CD15-,EMA+,ALK+ 外周T细胞型 其他全T标记

NHL亚型 易位 受累及基因 发生率（%） 弥漫大B细胞型 t(3q27) t(14;18)(q32;q21) t(18;14)(q24;q32) BCL6 IgH,BCL2 MYC(c-Myc), IgH 35 15-20 ＜5 Burkitt t(8;14)(q24;q32) t(8;22)(q24;q11) t(2;8)(p12;q24) MYC, IgH MYC, IgL IgK,MYC 100%伴有其中之一异常，最常见为t(8;14) 滤泡型 --90 套细胞型 t(11;14)(q13;q32) BCL1, IgH ＞90 间变大细胞型 t(2;5)(p23;q35) ALK,NPM ＞80%的ALK+间变性大细胞 黏膜相关淋巴组织型 t(11;18)(q21;q21) t(14;18)(q21;q32) t(1;14)(p22;q32) API2,MALT1 IgH,MALT1 BCL10, IgH 20 10

临床特点 随年龄增长而发病增多，男性多于女性。 多为侵袭性，除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速，易早期发生远处扩散。 常原发累及结外淋巴组织，往往跳跃式播散，越过邻近淋巴结向远处淋巴结转移。 全身症状不及HL多见，且多见于疾病晚期。

临床表现 淋巴结肿大：无痛性、进行性、质韧 结外侵犯：咽淋巴环、肝脾肿大、胃肠 道、肺和胸膜、乳腺、神经 系统、骨骼和骨髓、皮肤 全身症状：发热、消瘦、盗汗、贫血、 乏力

辅助检查 血液和骨髓检查。 化验检查：血沉、乳酸脱氢酶、肝功、肾功、 抗人球蛋白试验、血清蛋白电泳。 影像学检查：B超、摄片、CT等。 病理学检查：选取合适的淋巴结进行淋巴结 切片、印片、淋巴结细针穿刺 涂片、免疫组化、染色体、 基因检查。 其它：剖腹探查。

诊 断 确诊依赖于组织学活检。 分期与分组参照HL的Ann Arbor分期体系。 诊 断 确诊依赖于组织学活检。 诊断：对无痛性淋巴结肿大伴或不伴全身症状，应结合淋巴结病理组织学检查证实可确诊。 分期与分组参照HL的Ann Arbor分期体系。 分期诊断：结合X线、B超、CT、MRI及淋巴造影等进行。

鉴别诊断 ★NHL是临床误诊率最高的恶性肿瘤之一。 淋巴结肿大的鉴别 淋巴结炎 淋巴结核 坏死性淋巴结炎 恶性肿瘤淋巴结转移

鉴别诊断 结外淋巴瘤的鉴别 消化道及其他腹部肿瘤 肺结节病、肺癌、结核性胸膜炎 其他：乳腺癌、皮肤结节性红斑、皮肤瘙痒症、急性肾盂肾炎、慢性肾衰竭、血液病 发热的鉴别

治疗原则 以化疗为主，放疗仅用于残留肿块的消除。 生物治疗 骨髓或造血干细胞移植。 手术治疗：仅适于巨大包块有压迫症状或明显脾功能亢进时。

化 疗 惰性淋巴瘤主张姑息性治疗原则 观察、局部放疗、全身化疗 ＊单药口服：苯丁酸氮芥、环磷酰胺 化 疗 惰性淋巴瘤主张姑息性治疗原则 观察、局部放疗、全身化疗 ＊单药口服：苯丁酸氮芥、环磷酰胺 ＊氟达拉滨：25mg/(m2.d)，每月5d，可连用6~9疗程 ＊美罗华 ＊联合化疗：COP、CHOP

(1)惰性淋巴瘤： B细胞: 小淋巴细胞淋巴瘤、浆细胞样淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡细胞淋巴瘤等。 T细胞: 蕈样肉芽肿／Sezary综合征。 单药：苯丁酸氮芥4～12mg/d，po；或CTX100mg/d，po 。 联合化疗：COP/CHOP，FMC ，FMD，FC FMD：Flu25-30 mg/m2，d1～d3, Mit 8-10mg/m2，d1， DXM20mg/m2，d1～d5； FMC：Flu25-30 mg/m2，d1～d3, CTX 200-300 mg/m2，dl～d3； 强烈化疗效果差，不能改善生存

化 疗 CHOP方案 环磷酰胺 750mg/m2 , d1 阿霉素 50mg/m2 , d1 长春新碱 1.4mg/m2 , d1 化 疗 CHOP方案 环磷酰胺 750mg/m2 , d1 阿霉素 50mg/m2 , d1 长春新碱 1.4mg/m2 , d1 强地松 100mg/m2口服 , d1~5 每3周为一周期

化 疗 侵袭性淋巴瘤治疗应以化疗为主 ＊ CHOP方案为标准治疗方案。 ＊第二、第三代治疗方案：m- BACOD、 化 疗 侵袭性淋巴瘤治疗应以化疗为主 ＊ CHOP方案为标准治疗方案。 ＊第二、第三代治疗方案：m- BACOD、 M-BACOD、ProMACE-MOPP、 MACOP-B、COP-BLAM方案。 ＊借用急性淋巴细胞白血病的化疗方案： VDLP方案

(2)侵袭性淋巴瘤： B细胞: 套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(Ⅲ级) 和Burkitt淋巴瘤等， T细胞及NK细胞: 外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、肠道T细胞淋巴瘤、结外NK／T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(T、浆细胞)、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、成人急性T细胞白血病／淋巴瘤等。 CHOP为侵袭性NHL的标准治疗方案，CR率约为 45 % - 55%，DFS约为 30% - 35%。 CHOPE方案：CHOP+VP-16 100mg／d，d2～4。

挽救性治疗： ESHAP， DICE， MINE，EPOCH，GDP ESHAP 依托泊苷10mg/m2，静脉滴注2小时， d1-d4 DXM 20mg／m2 ，d1-d4； 异环磷酰胺1-1.2g／m2，d1-d4；(Mesna解救：400 mg，0，4，8h） 顺铂(DDP) 25 mg／m2，d1-d4； 依托泊苷(Vp-16)60-75mg／m2 ，d1-d4。

MINE： IFO1.5 g／m2, d1～3 ；（Mesna解救：400 mg，0，4，8h） Mit 8 -10mg／m2 dl， Vp-16 75 mg／m2， d1～3 EPOCH: Vp-16 50mg／m2 ，d1-4 ADM10mg／ m2 ，d1-4 VCR 0.4mg／m2，d1-4； CTX 750mg／m2, d5； PDN 60mg／m2, d1- 5 ： GDP 吉西他滨1000 mg／m2，dl、8 DDP 25 mg／m2，d1-3， DXM 30～40 mg， d1-4

Hyper-CVAD 由A、B方案组成。 A方案： CTX 300 mg／m2，2 h静脉滴注，每12 h 1次，共6次，d1-3； (美司钠600 mg ／m2 ·d，持续静脉滴注，在CTX开始前的1 h，直到CTX结束后的12 h， d1-3) 长春新碱2 mg，静脉推注，d4,11； 多柔比星50mg／m2，24 h持续静脉滴注，d4； 地塞米松40 mg／d，po，d1-4，11-14； B方案： 甲氨蝶呤(MTX)200mg/m2，2 h静脉滴注，然后800mg／m2，22 h静脉滴注，d1； 阿糖胞苷(Ara-C)3000 mg／m2(如患者超过60岁，用1000 mg／m2)，2 h静脉滴注，每12 h 1次，共4次，d2-3； 亚叶酸钙50 mg／m2，静脉推注，MTX结束后12 h开始，每6 h 1次，共8次。 预防性鞘注 (MTX10mg，Ara-c 50mg，地塞米松5mg)于每个疗程的第2，8天。 A、B方案交替进行，1个A或B方案为1个疗程，每28 d为1个疗程，所有患者至少接受4个疗程，中位疗程6(4—8)个疗程。

生物治疗 单克隆抗体：CD20单抗 干扰素α：可延长患者的无病存活期 胃MALT淋巴瘤：抗幽门螺杆菌治疗 基因治疗：Bcl-2反义寡核苷酸治疗

生物治疗 CD20单抗（Rituximab，美罗华） ＊作用机制：人鼠嵌合型单抗，可与B淋巴细胞上的CD20结合并引发B细胞溶解的免疫反应，包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。 ＊用法用量：375mg/m2/次，缓慢静滴，qw×4次；滴注前30分钟给与抗过敏药。 不良反应：过敏反应

NHL国际预后指标(IPI) 结外病变数 >1处 体能状态（PS) ≥2级（ECOG） 血清LDH水平 升高 预后因素 不良因素指标 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 预后因素 不良因素指标 年龄 >60岁 分期 Ⅲ、Ⅳ 期 结外病变数 >1处 体能状态（PS) ≥2级（ECOG） 血清LDH水平 升高

NHL国际预后分级 高中危 3 55 43 高危 4,5 44 26 预后分级 不良因素数 CR率(%) 5年存活(%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 预后分级 不良因素数 CR率(%) 5年存活(%) 低危 0,1 87 73 低中危 2 67 50 高中危 3 55 43 高危 4,5 44 26

骨髓或造血干细胞移植 按照IPI指标，凡属低危及中低危者，以CHOP方案化疗为主，CR后复发者，可在首次复发时或再次化疗取得CR后，对符合移植条件者试用自身干细胞支持下的超大剂量化疗。若一开始就不能取得CR，也可考虑超大剂量化疗及自身干细胞移植。 若一开始IPI指标提示为高危或中危者，通常CHOP方案不能治愈，可考虑一开始就采用超大剂量化疗及自身干细胞移植。

肿瘤溶解综合征 （tumor lysis syndrome) 病因:肿瘤负荷较高或病人对化疗敏感，大量肿瘤细胞崩解而导致机体损伤。 表现：高钾血症、急性肾衰竭 预防及处理：充分水化、碱化尿液、严密监测、口服别嘌呤醇、先使用较轻化疗，待肿块有所缩小后再加大剂量强度。

疗效标准 参照HL疗效标准。 对伴有白血病血象／骨髓象的病例，应同时采用急性白血病的疗效标准。