第29章 肝炎病毒 (Hepatitis virus) 武汉大学基础医学院 李冬青

甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV） 肝炎病毒的类型 甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）

2007年我国病毒性肝炎发病数

※人类肝炎病毒的特点

本章重点 1、HBV 2、HAV

第一节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A virus，HAV）

甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体 甲型肝炎 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50％ 年发病数超过200万

一、生物学性状

1、形态与结构 小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属 无包膜，直径27~32 nm 基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸 抗原性稳定，仅有一个血清型

2、抵抗力 耐受乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：在pH3的酸性环境中稳定 不耐热：100℃ 5 min可使之灭活 在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月

3、培养特性 易感动物： 黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴 允许性细胞： Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4） 人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等 在培养细胞中生长缓慢，无CPE

4、抗原性 HAV抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性， 可诱导产生中和抗体

二、致病性与免疫性 传染源：患者、隐性感染者 传播途径： 粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 15～50 d（平均30 d） 粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 15～50 d（平均30 d） 易感人群：儿童，青少年

HAV的传播与增值 肠道与局部淋巴结中大量增殖 口咽部或唾液腺中早期增殖 粪－口途径传播 肝脏为最终靶器官（免疫病理作用） 入血并形成病毒血症 通过胆汁随粪便排出体外

1988年，上海市暴发甲肝。在短短一个月的时间里，有30多万人感染，其中11人死亡。 毛蚶是罪魁祸首 粪便 海水 毛蚶 人 目前毛蚶的病毒阳性率仍高达20%-30%

2008年4月，贵阳竹源牌桶装水未达标造成甲肝疫情暴发。截至4月14日16：00时，全市(含贵阳学院202例)共报告甲肝病人269例，确诊246例(贵阳学院198例)，疑似23例(贵阳学院4例)。

甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大 黄疸 转氨酶升高 血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热 一般为自限性疾病，预后良好，不发展成 慢性肝炎和慢性携带者。

致病与免疫反应 NK细胞的杀伤作用 肝细胞溶解 特异性细胞免疫 IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。

我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性 ※免疫力持久 特异性体液免疫： HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右 HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用。 我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性

三、微生物学检查法 HAV-IgM检测： 早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgG检测： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果评价或流行病学调查

病原学检查： RT-PCR法检测HAV RNA ELISA法检测HAV抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒

四、防治原则 一般性预防 卫生宣传 保护水源 加强粪便管理 搞好饮食卫生 毛蚶

特异性预防 减毒活疫苗 我国已广泛使用 灭活疫苗

第二节 乙型肝炎病毒 Hepatitis B Virus, HBV

乙型肝炎病毒 （ Hepatitis B Virus, HBV ） 传染性强 传播途径复杂 流行广泛 发病率较高 25

HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共 卫生问题：全球3.5亿人携带HBV 我国为高流行区 感染率 60% HBsAg携带率 8%~10% 慢性乙肝病人 1000万 80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关

乙肝对患者的生活 造成了全方位的负面影响 自身 家庭生活 社交生活 事业

一、生物学性状

1、形态与结构 电镜下HBV呈三种不同形态颗粒： Dane颗粒：直径42 nm 完整的病毒颗粒，具传染性 小球形颗粒：直径22 nm 中空的病毒颗粒，主要含HBsAg 管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成

Dane颗粒的结构: 呈双层结构 外层 病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS 内层 病毒的核衣壳，20面体对称 内层 病毒的核衣壳，20面体对称 含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶

HBV结构模式图

乙肝病毒的三种颗粒

2、HBV的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链），长度固定，3200 bp 短链（正链）：长链的50%~100% 负链含4个ORF： S区、C区、P区、X区

乙型肝炎病毒基因结构模式图 S 区 HBsAg preS1 preS2 P 区 C 区 DNA 多聚酶 HBcAg HBeAg X 区 HBxAg （反式激活癌基因） 乙型肝炎病毒基因结构模式图

3、HBV的抗原组成（重点） HBsAg（表面抗原） 有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw 有共同的a抗原表位 有两组互相排斥的抗原表位（d/y, w/r）

在血液中大量存在 诱导产生保护性抗体 抗HBs 不同亚型间有交叉免疫保护作用 诱导细胞免疫反应

PreS1、PreS2 抗原性强 与肝细胞表面受体结合 抗-PreS1和抗-PreS2有免疫保护作用

HBcAg（核心抗原） 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面 一般不游离于血循环中 具有很强的抗原性 抗HBc没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应

HBeAg 游离存在于血中 与病毒的复制成正比 是病毒复制的指标之一 抗HBe具有免疫保护作用 Pre-C区突变 免疫逃逸

3、HBV复制周期

4、抵抗力 HBV的抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏 感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10 min、0.5%过氧乙酸、5％次氯酸钠和 环氧乙烷敏感

二、致病性与免疫性

传染源：病人、无症状携带者 传播途径： 1.血液和血制品传播 血液及血制品、注射、外科、牙科手术、 针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤 2.母—婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播 3.性传播及密切接触传播

致病机制 HBV的致病机制尚未完全清楚 免疫病理反应(以细胞免疫为主)以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因

三、微生物学检查法 HBV抗原、抗体检测 血清HBV-DNA检测 血清DNA多聚酶检测

HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) 小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+) 两对半检查 HBsAg, HBsAb HBeAg, HBeAb HBcAb 大三阳 HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) 小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)

HBV抗原、抗体检测结果的临床分析 HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBe IgM IgG 结果分析 抗HB c   + － － － － － 无症状携带者 + + － － + － 急或慢性乙型肝炎（大三阳）   + － － + － + 急性感染趋向恢复（小三阳） － － + + － + 乙型肝炎恢复期 － － － － － + 既往感染 － － + － － － 既往感染或接种过疫苗

四、防治原则

筛选供血员 加强传染源的管理 保护易感人群 HBsAg血源疫苗 主动免疫 HBsAg基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫： HBsAb免疫球蛋白

预 防 3 2 1 If you have never had hepatitis B, you can get 3 shots . . . 预 防 If you have never had hepatitis B, you can get 3 shots . . . 3 2 1 . . . and get long lasting protection.

if the mother has Hepatitis B Baby Shots for Hepatitis B if the mother has Hepatitis B Birth 1 - 2 months old + Hepatitis B Vaccine Hepatitis B Vaccine H-BIG 6 months old Hepatitis B Vaccine

治 疗 目前，无特效疗法 α-IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效 治 疗 目前，无特效疗法 α-IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效 单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

小 结 乙肝病毒的形态结构特点 乙肝病毒的抗原-抗体系统的组成 乙肝两对半检查的临床意义 乙型肝炎的防治原则

研究的新方向 对新传播途径的确认（如：蚊虫叮咬） 不同人群对乙肝病毒反应具有差异性的相关遗传学的研究 如何阻断母婴垂直传播

第三节 丙型肝炎病毒 （Hepatitis C Virus，HCV）

一、生物学性状 形态与结构 病毒颗粒呈球型，有包膜 直径约 50 nm

HCV的基因结构和功能 基因组为单正链RNA（ssRNA）, 9.5 kb 仅有一个长开放阅读框架（ORF） 5’ C E1 NS1/E2 NS2 NS3 NS4 NS5 3’

C区：编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳 核心蛋白抗原性强，含有多个CTL识别位点。 E1区和E2/NS1区：编码包膜糖蛋白E1和E2 具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒在体内持续存在、感染易于慢性化的主要原因。

培养特性 有严格的宿主限制性 黑猩猩为敏感动物 体外培养困难（huh7.5.1 cell line）

二、致病性与免疫性 主要经血液及血制品传播 潜伏期短（7～33天） 感染易于慢性化 40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎

部分可发展成肝硬化和肝癌 20%慢性肝炎可发展成肝硬化 肝癌患者血中抗-HCV阳性率高 HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎 免疫力不稳定、不持久

致病机制 病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用 特异性CTL对肝细胞的杀伤作用

三、微生物学检查法 1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA 用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA法检测特异性抗体 用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行 病学调查

缺乏有效疫苗 缺乏特效药物 最常用的药物 IFN-α 主要预防措施 筛选供血员 控制血制品、预防艾滋 四、防治原则

第四节 丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus, HDV）

一、生物学性状 形态与结构： HDV为缺陷RNA病毒 球形，直径35～37 nm，有包膜 病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成

基因组：ss－RNA，约1.7 kb 编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg） 包膜蛋白HBsAg由HBV编码 必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒 抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制

HDAg HDV形态和结构图

二、致病性与免疫性 传播途径： 与乙型肝炎相同 HDV感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者

感染方式： 有联合感染或重叠感染两种方式 联合感染：HBV和HDV同时感染 重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染 导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化

致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关

三、微生物学检查法 1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg 检出HDAg是HDV感染的可靠证据， 也是HDV感染活动的指标 检出抗-HD IgM有早期诊断价值 抗-HD IgG 持续高效价是慢性HDV感染的指标

第五节 戊型肝炎病毒 （hepatitis E virus, HEV）

一、生物学性状 形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜 直径32～34 nm 表面有锯齿状刻缺和突起

基因组：ss＋RNA，7.5 kb 含有3个ORF ORF1编码功能性酶 ORF2编码衣壳蛋白 ORF3编码型特异性抗原

抵抗力： 培养特性： HEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感 在-70～8℃条件下易裂解 在液氮中保存稳定 HEV体外培养困难 可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等多种动物

二、致病性与免疫性 传染源：潜伏期末及急性期病人 传播途径：粪-口传播 易感人群：青壮年 潜伏期：10～60天，平均40天

致病机制： 病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。 HEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死。

临床类型： 表现为急性肝炎或重症肝炎 不发展为慢性肝炎

三、微生物学检查法 电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEV 颗粒 RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA 用ELISA法检查血清中的抗HEV IgM或IgG

四、防治原则 一般性预防原则与甲型肝炎相同： 保护水源，做好粪便管理；加强 食品卫生管理，注意个人和环境卫生。 无有效疫苗 无特效药物

第六节 肝炎相关病毒（HGV） RNA病毒，有包膜 传播途径与HBV、HCV相似，常与二者合并感染 致病机制尚在研究

本章复习题 1.试述经口传播的肝炎病毒的种类、致病特点及防治措施。 2.试比较HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。 3.试述HBV的抗原抗体组成及临床意义