HIV/AIDS抗病毒治疗 广州市第八人民医院 唐小平 E-mail: xtang@21cn.com

到2004年底估计现存的成人和儿童 艾滋病病毒感染者人数 东欧和中亚：140万 （92万－210万） 西欧： 61万 （48－76万） 北美: 100万 （54－160万） 东亚: 110万 （56－180万） 北非和中东: 54万 （23－150万） 加勒比地区：44万 （27－78万） 南亚和东南亚:710万（440－1060万） 次撒哈拉非洲：2540万（2340－2840万） 拉丁美洲：170万 （130－220万） 大洋州： 3.5万（2.5－4.8万） 共计： 3940万（3590－4430万）

中国目前HIV/AIDS存活数 2003年专家估计我国现有HIV存活者84万（65～120万），其中AIDS病人12万。 联合国和中国政府预计到2010年感染者数将达1000万。

免疫功能与机会性感染的相关性 艾滋病期 CD4 counts HIV load 白念菌 Zona 卡波济肉瘤 淋巴瘤 卡氏肺孢子虫 弓型体 CMV 非典型分枝杆菌 200 years 2 4 8 10

艾滋病的综合治疗 机会性感染的预防与治疗 抗逆转录病毒治疗 中医中药的研究与治疗 心理及营养支持治疗 治疗性疫苗的研究

抗病毒治疗概念 1.Cocktail therapy 鸡尾酒疗法 2.Combination therapy 联合疗法 3.HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) 高效抗逆转录病毒治疗

Why NOT to use dual and monotherapy Progression to AIDS/Death % of patients progressing Dual-therapy Triple therapy Months JAMA 1998 & CMAJ 1999

HAART治疗目标 最大限度地抑制病毒复制 保存和恢复免疫功能 降低病死率和HIV相关性疾病的发病率 提高患者的生活质量 减少艾滋病的传播

ARVs的作用机制及分类 1.核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 2.非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 3.蛋白酶抑制剂 (Pis)

抗逆转录酶抑制剂RTIs NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性 特点: 半哀期长且可以进入脑脊液

蛋白酶抑制剂PIs HIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完善的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入

HAART的益处 1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44% HIV的流行率降低

Reduced morbidity and mortality related to AIDS since HAART % 40 30 20 10 Deaths MAC CMV Pneumoc. 1994 1995 1996 1997 from Palella, 98

Antiretroviral Drugs 2004 NsRTI NNRTI PI Entry inhibitor zidovudine (ZDV) nevirapine (NVP) saquinavir (SQV) didanosine (ddI) efavirenz (EFV) ritonavir (RTV) zalcitabine (ddC) delavirdine (DLV) indinavir (IDV) stavudine (d4T) Entry inhibitor nelfinavir (NFV) lamivudine (3TC) enfuvirtide (T20) amprenavir (APV) abacavir (ABC) FTC lopinavir/r (LPV/r) Tenofovir (TFV) atazanavir (ATV) Fosamprenavir

核苷类逆转录酶抑制剂NRTIs： 通用名 注册名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) Retrovir 立妥威 通用名 注册名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) Retrovir 立妥威 Didanosine (ddI) Videx 惠妥滋 Zalcitabine (ddC) HIVID Stavudine (d4T) Zerit 赛瑞特 Lamivudine (3TC) Epivir 益平维 Abacavir (ABC) Ziagen 赛进 Combivir (AZT+3TC) Combivir 双汰芝 Trizivir (AZT+3TC+ABC) Trizivir 三协维 Tenofovir （TNV） Viread

非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTIs： 通用名 注册名 中文名 Nevirapine(NVP) Viramune 维乐命 通用名 注册名 中文名 Nevirapine(NVP) Viramune 维乐命 Delavirdine Resciptor Efavirenz (EFV) Stocrin 施多宁

蛋白酶抑制剂PIs ： 通用名 注册名 中文名 Saquinavir Fortovas (软胶囊) 沙奎那维 通用名 注册名 中文名 Saquinavir Fortovas (软胶囊) 沙奎那维 Invirase (硬胶囊) 沙奎那维 Indinavir Crixivan 佳息患 Ritonavir Norvir Nelfinavir Viracept Amprenavir Agenerase Lopinavir/Ritonavir Kaletra Atazanavir  

融合抑制剂（Fusion Inhibitor） 通用名 注册名 Enfuvirtide Fuzeon 90mg/1ml，皮下注射，每日2次

何时开始治疗? 1996 2001 1987 Clinically latent period HIV RNA load CD4 lymphocytes 1996 2001 1987 6–24 weeks 0.5–15 (?) years 2–3 years Infection with HIV Clinical symptoms

延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地

延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难 可能增加HIV传播的危险性

早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险

早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生 耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限 抑制了机体的特异性免疫反应

Indication of antiretroviral treatment CD4 count Treatement Symptomatic any value Recommanded CD4 < 350/mm3 Recommanded Asymptomatic CD4 : 350 - 500/mm3 Differ if stable CD4 > 500/mm3 No treatment.

临床 分期 CD4＋ T细胞计数 推荐意见 急性期 无论CD4＋ T细胞计数为多少 考虑治疗 无症状期 > 350/mm3，无论血浆病毒载量检测值为多少 定期复查，暂不治疗   200～350/mm3 定期复查，出现以下情况之一即进行治疗： ① CD4＋ T细胞计数1年内下降＞30%； ② 血浆病毒载量＞100 000/ml； ③ 病人迫切要求治疗，且保证有良好的依从性 艾滋病期 进行治疗

如果无法检测CD4＋ T细胞数并且出现临床 症状的时候，外周血淋巴细胞总数≤1200/mm3时可以开始HAART。 在开始进行HAART前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。

婴幼儿和儿童HIV/AIDS病人 考虑到婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快，对于＜12月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有临床症状的改变，建议治疗。 1岁以上的儿童 处于艾滋病期或CD4+ 百分比＜15%，建议治疗； CD4+ T淋巴细胞百分比介于15%～20%之间， 推荐治疗； CD4+ 21%～25%之间，建议延迟治疗，但须密切监测 CD4+ T淋巴细胞百分比的变化； 无临床症状，CD4+ T淋巴细胞的百分比≥25%，建议延 迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指 标的变化。

药物组合原则 2NRTIs+1NNRTI 2NRTIs+1PI 3NRTIs (A few regimes) NRTI: Nucleoside reverse transcriptase inhibitors NNRTI :Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors PI: Protease inhibitors

美国DHHS 2004年9月发布的治疗指南推荐的治疗方案 以NNRTI为基础的组合 每天服药粒数 首选 EFV+3TC＋(TNF或 AZT 或 d4T) 3-5 次选 EFV+3TC＋ddI 3-5 NVP+3TC+(AZT 或 d4T 或 ddI) 4-6

以PI为基础的组合 每天服药粒数 首选 Kaletra+3TC+(TNF or AZT or d4T) 8–10 次选 APV+RTV+3TC(AZT or d4T) 12–14 IDV+3TC+(AZT or d4T) 8–10 IDV+RTV+3TC+(AZT or d4T) 8–12 NFV+3TC+(AZT or d4T) 6–14 SQV+RTV+3TC+(AZT or d4T) 14–16

3NRTI的组合 每天服药粒数 次选 ABC+AZT+3TC 2 ABC+d4T+3TC 4-6

2005年4月美国卫生部 一线选择 含NNRTI： EFV＋3TC（或FTC）＋AZT（或TDF） 含PI: Kaletra＋3TC（或FTC）＋AZT

国内现有抗逆转录病毒药物 目前国内有前3类ARV药物共12种 NRTI：ZDV，AZT，DDI，D4T，ABC，Combivir （AZT+3TC），Trizivir（AZT+3TC+ABC） NNRTI: NVP，EFV PI: IDV，RTV ，LPV/RTV （Kaletra） 中文名、英文名、英文缩写、用法与剂量、主要毒副作用、与其它ARV药物间相互作用和注意事项、备注

目前我国HIV/AIDS病人的HAART 按我国已有药物为基础推荐以下几种组合方案 一线推荐方案 AZT（或d4T）＋3TC＋EFV（或NVP）。 替代方案 ⑴ AZT（或d4T）＋3TC＋IDV ⑵ ddI＋d4T＋EFV（或NVP） ⑶ AZT＋ddI＋EFV（或NVP）

AIDS 合并TB感染时的HAART

多种治疗方案的病毒抑制作用 91% 82% 67% 周 Ref:K. Squire et al. IATEC, 1999

不推荐使用： 1.单一药物。 2. ddc+ddI、ddc+d4T、ddc+3TC 因抑制HIV差、毒副作用叠加、代谢相互干扰。 3.一般不推荐2个NRTIS因不能达到持久抑制HIV复制的目的。

疗效评估 免疫学指标 临床症状 病毒学指标 治疗有效的病人血浆中病毒载量的水平4周内应下降1个 lg c/ml以上，3～6个月内应达到检测不出的水平。 免疫学指标 治疗3个月后CD4+ T淋巴细胞计数与治疗前相比增加30%， 或治疗1年后CD4+ T淋巴细胞计数增长100/mm3，提示治疗 有效。 临床症状 治疗有效时临床症状能够缓解，机会性感染的发生率降低。

换药的指征 治疗失败 ⑴ 治疗8周后血浆中病毒载量比治疗前降低没有超过1 lg copies/ml，或治疗6个月后血浆中病毒载量没有降至“测 不出”的水平。 ⑵ 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又 出现明显反跳。 ⑶ CD4+ T淋巴细胞计数不升高或治疗过程中出现CD4+ T淋 巴细胞计数下降且低于治疗前的水平。 ⑷ HAART过程中，病人仍反复发生机会性感染和/或HIV相关 性疾病。

换药的指征 出现ARV药物的严重毒副作用 如骨髓抑制、胰腺炎、重症皮疹、高脂血症、严重的肝功能异常等。

换药的原则 治疗失败的换药原则 因药物毒副作用换药的原则和方案 ⑴ 根据耐药试验结果进行分析后，对出现耐药的 药物进行更换。 ⑵ 无法进行耐药试验，在可能的条件下应更换所 有的治疗药物。 因药物毒副作用换药的原则和方案

依从性 在开始HAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。

依从性与治疗成功的关系 患者VL低于400拷贝的百分比 依从性的百分比 70% 70-80% 80-90% 90-95% >95% 依从性的百分比 From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92

药物的毒副作用与监测 ARV的毒性包括: 线粒体的毒性: NRTI 超敏反应: NNRTI 代谢异常: PI

线粒体毒性 全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升 肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、虚弱、疲乏和CPK升高。 心脏：可以发生心肌病 神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力 肝脏：肝肿大、转氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高 脂肪组织：周围脂肪减少

代谢异常 成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗 高脂血症 胰岛素抵抗/2型糖尿病

脂肪萎缩 包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉显露，呈假性恶液质

脂肪萎缩

肥胖 腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大

脂肪堆积

处理 相当困难 身体组成的变化不知道怎么治疗 对一些特殊的药物效果不清楚如降糖药、降血脂药物。 临床上可以做的：停用相关的药物、饮食和锻炼或什么也不要做 NVP可以逆转异常

超敏反应 临床表现: 皮疹, 肝炎, 黏膜炎症 发热和不适 NNRTI的经常自限 可以用抗组织胺药物

Hypersensitivity reaction- mild

Hypersensitivity reaction- moderate

Hypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）

Steven-Johnson 综合征

HAART存在的问题 1．费用高 2．毒副作用较大 3．需长期用药 4．可出现药物抗性

正在研究的新一代药物 进入抑制剂（Entry Inhibitor） 整合酶抑制剂（ Integrase Inhibitor）

nucleocapsid proteins Binding, fusion and entry Reverse transcriptase Potential new targets Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Binding, fusion and entry Viral protease RNA RNA Proteins Reverse transcriptase RT RNA RNA DNA DNA RT Viral regulatory proteins DNA DNA DNA DNA Provirus Viral integrase

Entry Inhibitors Overview Molecule Target ROA Status POC CD4 Attachment Pro-542 ( Progenics) sCD4-IgG2 Viral Injectable Phase II Yes FP-21399 ( Lexigen) bis-azo cmpd Viral Injectable Phase II Yes BMS Entry Inhibitors Aza-indole Viral Oral Preclinical No CCR-5/CXCR4 Binding SCH-C ( Schering) SCH-351125 CCR-5 Oral Phase II Yes PRO-140 ( Progenics) Mab CCR-5 Injectable Phase I No AMD-3465 ( AnorMED) Cyclam CXCR4 Injectable Phase II Maybe Fusion T-1249 ( Trimeris) 39 aa peptide Viral Injectable Phase II Yes

谢谢！