术前新辅助化疗在Ⅲ期 非小细胞肺癌临床治疗中作用的研究 姚继方 王瑞 平育敏 张泽峰 河北医科大学第四医院

目 的 目前，外科手术治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效不理想，而术后辅助治疗亦对患者生存无明显改善。本研究旨在探讨以铂类药物为主的新辅助化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的可行性和毒性反应，同时评价其有效性，分析病期下调率及组织缓解率，以及在提高切除率和患者生存率中的作用。

方 法 病例选择 从河北医科大学第四医院胸外科2006年1月-2009年8月收治的Ⅲ期非小细胞肺癌患者中，随机抽取144例进行前瞻性对照试验

病例选择

试验组和对照组的手术切除率、完全手术切除率的比较采用χ2检验 比较方法 试验组和对照组接受手术治疗时失血量、手术后胸腔引流量的比较采用u检验 试验组和对照组的手术切除率、完全手术切除率的比较采用χ2检验 试验组与对照组手术后并发症构成比的比较采用确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank法 年龄间的比较采用u检验；组织学类型、原发肿瘤大小、及临床TNM分期的比较采用构成比比较的确切概率法 治疗前试验组和对照组患者的性别和淋巴结转移情况的比较采用构成比的χ2检验

数据处理 数据处理用SPSS12.5和STATA10.0

治疗方法 实验组 对照组 化疗2次 病灶缩小 病情稳定 病情进展 其他方式治疗 手术治疗 术后化疗 放疗 病例

新辅助化疗组术后病理组织学评价 ⑴ Ⅵ级：病理切片镜下无肿瘤组织存在，可见纤维组织增生； 新辅助化疗组术后病理组织学评价参照Junker等并结合陆舜等的标准分为： ⑴ Ⅵ级：病理切片镜下无肿瘤组织存在，可见纤维组织增生； ⑵ Ⅲ级：镜下可见大片肿瘤细胞变性坏死和肉芽及纤维组织增生，残留的少量肿瘤组织范围≤20%； ⑶ Ⅱ级：镜下见有多灶性肿瘤细胞变性坏死，但残留肿瘤组织范围>20%； ⑷ Ⅰ级：无明显的肿瘤细胞变性坏死，或仅有小灶性变性坏死。 Ⅵ-Ⅲ级为组织学有效。

新辅助化疗前后影像学评价 试验组术前2周期化疗后，影像学完全缓解（CR）5 例（6.9%）、部分缓解（PR）30例（41.7%）、病情稳定（SD）37例（51.4%）、病情进展（PD）0例。术前新辅助化疗的有效率（CR+PR）为48.6% Tumor Case Percent (%) Complete response (CR) 5 6.9 Partial response (PR) 30 41.7 Stable disease (SD) 37 51.4 Progressive disease (PD) total 72

结 果 试验组化疗后不良反应 新辅助化疗组主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制和肝肾功能损害。胃肠反应包括恶心41.7%（30/72）、呕吐31.9%（23/72）。骨髓抑制主要为白细胞和血小板减少，其中，5例为Ⅲ—Ⅳ度白细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常。肝肾功能损害均为Ⅰ—Ⅱ度，未作特殊治疗，化疗后2周—3周可自行恢复。化疗期间无死亡。

经比较均两组间各项均无显著性差异（P>0.05），两组患者具有较好的可比性 结 果 试验组与对照组治疗前一般资料比较 经比较均两组间各项均无显著性差异（P>0.05），两组患者具有较好的可比性

手术情况对比 Operative types Neoadjuvant chemotherapy group Surgery alone group n=72 Lobectomy 39 35 Double lobectomy 7 6 Bronchoangio plasty 2 1 Sleeve lobectomy 5 Pneumonectomy 13 14 Partial pericardium resection 3 Partial chest wall resection Exploratory thoracotomy 8 Surgical resection 71 (98.6%) 64 (88.9%) Complete resection 68 (94.4%) 60 (83.3%)

试验组和对照组的手术切除率、 完全手术切除率的比较 结 果 试验组和对照组的手术切除率、 完全手术切除率的比较 试验组的手术切除率为98.6%（71/72），对照组为88.9%（64/72）。两组间手术切除率的比较经χ2检验得：χ2=4.267，P=0.039，两组间手术切除率有显著性差异 试验组的完全手术切除率为94.4%（68/72），对照组为83.3%（60/72）。两组间完全手术切除率的比较经χ2检验得：χ2=4.500，P=0.034，两组间完全手术切除率存在显著性差异

试验组和对照组接受手术治疗时失血量与手术后胸腔引流量的比较 结 果 试验组和对照组接受手术治疗时失血量与手术后胸腔引流量的比较 试验组平均失血量313±18.5ml；对照组平均失血量309±17.3ml。经比较两组在接受手术治疗时失血量的比较无显著性差异。 手术后胸腔引流量：试验组430±38.7ml；对照组342±24.6ml。经比较，试验组与对照组的胸腔引流量有特别显著性差异，试验组手术后胸腔引流量比对照组高。

试验组新辅助化疗后病期 下调率和组织学缓解率 结 果 试验组新辅助化疗后病期 下调率和组织学缓解率 试验组72例患者经术前新辅助化疗后有34例患者病期下调，病期下调率为47.2%（34/72） 术后病理学检查：原发肿瘤灶组织学改变达Ⅳ级者2例（2.8%）；达Ⅲ级32例（44.4%）；达Ⅱ级30例（41.7%）；达Ⅰ级8例（11.1%）原发肿瘤组织学有效率（Ⅲ+Ⅳ级）为47.2%

Operative complication Pulmonary atelectasis 结 果 新辅助化疗对手术和围手术期的影响 新辅助化疗后组织脆弱、充血水肿明显，术中操作更应仔细，手术时间相对延长。 新辅助化疗组肺感染、肺不张等并发症有增多趋势，尤其是肺部真菌感染。试验组的3例肺部感染中就有2例为真菌（念珠菌）感染，应引起临床工作者注意。试验组与对照组手术后并发症构成比的比较，两组间并发症的构成比无显著性差异。 Operative complication Trial group Control group Pulmonary infection 3 2 Pulmonary atelectasis 5 Cardiac arrhythmias 6 Incision infection 1 Total 14 12

结 果 生存分析的结果 两组患者总随访时间2-34个月， 采用Kaplan-Meier法进行生存分析。生存率曲线分布的比较采用Log Rank法：χ2=14.72，P=0.000，说明两组患者的生存率曲线分布差别有统计学意义。 两组患者总随访时间2-34个月，新辅助化疗组1年、2年生存率分别为96.6%、75.0%。单纯手术组1年、2年生存率分别为87.7%、66.7%。 大部分病例仍处于随访中。

经分析表明，非小细胞肺癌的TNM分期、淋巴结分期与生存有关，经新辅助化疗后获得淋巴结降期、病期下调的患者存活时间比未降期者长。 结 果 试验组中N1和N2的预后生存分析 经分析表明，非小细胞肺癌的TNM分期、淋巴结分期与生存有关，经新辅助化疗后获得淋巴结降期、病期下调的患者存活时间比未降期者长。

讨 论 本实验新辅助化疗组发生肺部感染3例（4.2%），但有2例混有真菌感染，而对照组未见真菌感染。 另外2例患者术后出现持续低钠血症。 讨 论 有研究表明：新辅助化疗组术后心律失常及切口感染的发生率高于对照组。 本实验新辅助化疗组发生肺部感染3例（4.2%），但有2例混有真菌感染，而对照组未见真菌感染。 另外2例患者术后出现持续低钠血症。 从现有资料并结合本组经验，我们认为在肺癌患者新辅助化疗期间，应重视对病人的对症支持治疗，减轻化疗毒副作用。选择恰当的手术时机，是取得良好效果的关键。

⑴ 对原发肺癌和区域转移淋巴结癌细胞的细胞减灭作用（cytoreduction）增加肺癌根治切除的机会，减少手术所致医源性肿瘤细胞的播散 讨 论 Ⅲ期非小细胞肺癌新辅助治疗的临床疗效 ⑴ 对原发肺癌和区域转移淋巴结癌细胞的细胞减灭作用（cytoreduction）增加肺癌根治切除的机会，减少手术所致医源性肿瘤细胞的播散 ⑵ 可以使原发灶和转移淋巴结病期降低、提高肺癌切除率、降低剖胸探查率； ⑶ 能向肿瘤组织输送更多的化疗药物； ⑷ 较术后化疗，可早期消灭微小转移灶，从而提高患者生存率和生活质量； ⑸ 指导术后用药，同时还可防止耐药； ⑹ 患者术前身体状况、对化疗的耐受性较好，计划的化疗剂量比较容易达到。

影响新辅助化疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者预后的因素 讨 论 影响新辅助化疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者预后的因素 新辅助化疗的目的之一是使肺癌患者的局部病灶和淋巴结缩小或消失。新辅助化疗最大受益者是那些处于可切除边缘的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，经过2个周期的术前化疗，对化疗敏感的原发灶和淋巴结体积缩小，增加了手术完全切除的机会，最大限度的保留了健康的肺组织。新辅助化疗后，肿瘤获得缓解，手术切除彻底，术后病理淋巴结降期的肺癌病人生存明显延长

小 结 通过本研究得出如下结论： 1. 以铂制剂为基础的新辅助化疗能够使ⅢA期非小细胞肺癌局部肿瘤和淋巴结降期，提高潜在手术切除率 小 结 通过本研究得出如下结论： 1. 以铂制剂为基础的新辅助化疗能够使ⅢA期非小细胞肺癌局部肿瘤和淋巴结降期，提高潜在手术切除率 2. 新辅助化疗并不增加手术并发症和死亡率，是安全可行的 3. 新辅助化疗可能最先控制全身潜在的微小转移灶，从而延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者术后的生存率和生存质量

谢 谢 !