群体遗传学 Population genetics

1.什么是群体遗传学及其研究的主要内容？ 2.遗传结构变化的表现方式和影响因素？ 研究人群中的遗传结构及其变化的规律。而我们所学习的这一部分主要是研究致病基因的群体中的变化，以及遗传病在群体中的发生、流行的规律。 2.遗传结构变化的表现方式和影响因素？ 主要表现在基因频率和基因型频率的变化，影响因素有：群体大小、婚配方式、基因突变率、选择压力、群体间隔离状态、迁移等。

第八章 群体遗传学 第一节 群体中的遗传平衡 第二节 影响群体遗传平衡的因素 第三节 遗传负荷

本章节重点 1、基因频率和基因型频率及计算； 2、遗传平衡定律； 3、影响群体遗传平衡的因素； 4、近婚系数的计算（难点）。

第一节 群体中的遗传平衡 一、基本定义 二、基因频率和基因型频率的计算 三、遗传平衡定律的内涵与应用

一、基本定义 群体 ( population )分为广义和狭义两种概念： 广义：地球上单一物种全部个体； 狭义：某一物种生活在某一地区内的，能相互随机杂交的有性生殖个体群，也称之为孟德尔式群体（Mendelian population）。 基因库 ( gene pool ) 一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库，每个个体携带的只是一部分。

基因型频率 ( genotype frequency ) 基因频率 ( gene frequency ) 某一等位基因占该基因座上全部等位基因的比例。 f(A)=p、f(a)=q p+q=1 基因型频率 ( genotype frequency ) 指群体中某一基因型个体占群体总体基因型的比例。 f(AA)=D、f(Aa)=H、f（aa）=R D + H + R = 1

二、基因频率和基因型频率的计算 表型 基因型频率 基因频率 MN血型为共显性遗传性状，决定于4q28-q31上的等位基因M、N。有人在一个地区调查747人。M血型占 31.2%；N血型占17.3%；MN血型占51.5%。求M、N基因频率。

747人的群体 M血型 基因型为MM 占31.2% N血型 基因型为NN 占17.3% MN血型 基因型为MN 占51.5% 设M、N基因频率分别为p、q，据定义： P =（747×0.312×2+747×0.515）/747×2 q =（747×0.173×2+747×0.515）/747×2

P =（0.312 ×2+0.515）/2 = 0.312 + 0.515 /2 = 0.57 q =（0.173 ×2+0.515）/2 = 0.173 + 0.515 /2 = 0.43 所以 P=MM+1/2MN q=NN+1/2MN

对于共显性和不完全显性性状 p ＋ q ＝ 1 D ＋ H ＋ R ＝1 p ＝ D ＋ 1/2H q ＝ R ＋ 1/2H (以1对等位基因为例) 有一对等位基因 A 和 a 基因 A 的频率为 p 基因 a 的频率为 q p ＋ q ＝ 1 基因型 AA 的频率为 D D ＋ H ＋ R ＝1 基因型 Aa 的频率为 H 基因型 aa 的频率为 R p ＝ D ＋ 1/2H q ＝ R ＋ 1/2H

( law of genetic equilibrium ) W.Weinberg 三、遗传平衡定律 ( law of genetic equilibrium ) （一）遗传平衡定律的内容 DH.Hardy （二）遗传平衡定律的内涵 （三）遗传平衡定律的应用

（一）遗传平衡定律的内容 遗传平衡必需条件： 1.群体很大 2.随机婚配 3.没有突变 4.没有选择 5.没有大规模迁移 群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变，如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。

（二）Hardy-Weinberg 定律的内涵 有一对等位基因 A 和 a：f(A)＝p f(a)＝q p＋q＝1 基因型频率按下列分布展开: 精子 f(A)＝p f(a)＝q 卵 子 (AA)p2 (Aa)Pq (aa)Q2 f(AA) =p2 f(Aa) =2pq f(aa)=q2

据数学原理： (p ＋ q) 2 ＝(p ＋ q)(p ＋ q) ＝ p2 ＋ 2pq ＋ q2 ＝ 1 即 AA：Aa：aa ＝ p2 ：2pq ：q2 ---- 为遗传平衡群体 D = AA = P2 ； H = Aa = 2pq ；R = aa =q2

先计算该群体基因型频率： AA →0.36 Aa →0.48 aa →0.16 举例说明 假设一个群体 100万人， 假设一个群体 100万人， AA 36万人，Aa 48万人，aa 16万人。 假定A→P， a→q 先计算该群体基因型频率： AA →0.36 Aa →0.48 aa →0.16

故群体是一个遗传平衡的群体 再计算基因频率: A → p = 0.36 + 0.48/2 = 0.60 a → q = 0.16 + 0.48/2 = 0.40 如果是遗传平衡的群体，基因型频率应为: p2 = 0.36 2pq = 0.48 q2 = 0.16 此群体基因型频率为: AA : 0.36、 A a : 0.48、 a a :0.16 故群体是一个遗传平衡的群体

（三）Hardy-Weinberg 定律的应用 1、判断一个群体是否为平衡群体 一个群体100人，AA60人，Aa20人，aa20人。这是一个遗传平衡群体吗？ 假定A→p， a→q 先计算该群体基因型频率： AA →0.6 Aa →0.2 aa →0.2

故群体是一个遗传不平衡的群体 再计算基因频率: A → p = 0.60 + 0.20/2 = 0.70 a → q = 0.20 + 0.20/2 = 0.30 如果是遗传平衡的群体，基因型 频率应为: p2 = 0.49 2pq = 0.42 q2 = 0.09 此群体基因型频率为: AA :0.6、 A a : 0.2、 a a :0.2 故群体是一个遗传不平衡的群体

达到了遗传平衡状态 精子 A (0.70) a (0.30) 卵子A(0.70） AA (0.49) Aa(0.21) 一次随机交配：F1代基因型AA：Aa：aa的比例变化 精子 A (0.70) a (0.30) 卵子A(0.70） AA (0.49) Aa(0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa(0.09) AA（p1）2 :Aa(2p1q1）:aa(q1)2=0.49:0.42:0.09 达到了遗传平衡状态

精子 A(0.70) a(0.30) 卵子A(0.70） AA(0.49) Aa(0.21) F2基因型AA：Aa：aa的比例变化 精子 A(0.70) a(0.30) 卵子A(0.70） AA(0.49) Aa(0.21) a(0.30) Aa(0.21) aa(0.09) AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42，aa(q2)2=0.09 再次随机交配: 因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进行随机交配，一代以后即可达到遗传平衡。

（三）Hardy-Weinberg 定律的应用 2、基因频率的计算 1、常染色体隐性遗传病(AR) 2、常染色体显性遗传病(AD) 3、X连锁基因

1、常染色体隐性遗传病(AR) aa＝q2 = 隐性表型频率 = 群体发病率 a 基因频率q ＝ q2 ＝ 隐性表型频率 ＝ 发病率 ＝ 隐性表型频率 ＝ 发病率 A 基因频率p ＝ 1－ q Aa = 2pq = 2q (1 – q ) = 2q – 2q2 ≈2q

aa = q2 = 1/40000 a = q =√1/40000 = 1/200 A = p =1-q=1-0.005=0.995≈1 一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率；携带者频率？ 按遗传平衡定律计算： aa = q2 = 1/40000 a = q =√1/40000 = 1/200 A = p =1-q=1-0.005=0.995≈1 Aa = 2pq=2q–2q2 =2×1/200=1/100

2、常染色体显性遗传病(AD) a基因频率q＝ q2 ＝ 正常人的频率 A 基因频率 p ＝1－q D＋H ＝p2 ＋2pq H ＝2pq =2p（1-p）=2p-p2 ≈ 2p p ＝H /2

性 别 女 性 男 性 基因型 XAXA XAXa XaXa XAY XaY 频 率 p2 2pq q2 p q 性 别 女 性 男 性 基因型 XAXA XAXa XaXa XAY XaY 频 率 p2 2pq q2 p q 男性表型频率＝男性相应的基因型频率 ＝男性群体基因频率 女性纯合体的频率 =男性相应表型频率的平方

通过调查男性的表型频率就可以直接得出群体基因频率; 发病率较低的XD病中，男性患者与女性患者比例为： p/(p2+2pq)=1/(p+2q)≈1/2 发病率较低的XD病中，女性携带者与男性患者比例为: 2pq:q≈2q:q=2

XR：红绿色盲在男性中占7%,致病基因频率q为0.07,女性红绿色盲发病率q2预期应为(0.07)2即0.0049，实际观察到的数值为0.5% 女性携带者频率2pq = 2(1-q)q = 2q-2q2 = 2q = 2×0.07 = 0.14

第二节 影响群体遗传平衡的因素 Mutation(突变) Selection（选择） Consanguineous（近亲婚配） 第二节 影响群体遗传平衡的因素 Mutation(突变) Selection（选择） Consanguineous（近亲婚配） random genetic drift（随机漂变） Isolation（隔离） Migration（迁移）

一、突 变 （一）定义： 突变率(mutation rate) ：每个基因 都有一定的突变率，用每一世代中每一 一、突 变 （一）定义： 突变率(mutation rate) ：每个基因 都有一定的突变率，用每一世代中每一 百万个基因中发生基因突变的次数来表示。 即 n×10－6 / 基因 / 代

（二）突变间的平衡 一对等位基因 A 和 a f(A) ＝ p，突变率为 u f(a) ＝ q，突变率为 v p ＝ qv ; q ＝ pu qv ＝（1 – q）u q ＝ u u ＋ v qv + qu ＝u q（ u + v ）= u p ＝ v u ＋ v

= 0.3 中性突变（neutral mutation） 如:我国汉族人群中，对苯硫脲（PTC）尝味能 力决定于5p15的T，T突变为t失去尝味能力。 若U=0.9×10-6/代， V=2.1×10-6/代。求 缺乏尝味能力的味盲基因（t）的频率： q = u /u + v = 0.9/0.9+2.1 = 0.3

二、选 择 （一）定义： （一）定义： （一）定义： 选择selection：指增高或降低个体的适合度。 二、选 择 （一）定义： 选择selection：指增高或降低个体的适合度。 （一）定义： 选择selection：指增高或降低个体的适合度。 （一）定义： 选择selection：指增高或降低个体的适合度。 适合度(fitness)：是指一定环境条件下，一个个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用ｆ表示。一般用相对生育率来衡量（举例）。 适合度(fitness)：是指一定环境条件下，一个个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用ｆ表示。一般用相对生育率来衡量（举例）。 适合度(fitness)：是指一定环境条件下，一个个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用ｆ表示。一般用相对生育率来衡量（举例）。 选择系数：S 代表在选择作用下，降低的适合度。 S ＝ 1 － f 选择系数：S 代表在选择作用下，降低的适合度。 S ＝ 1 － f

有人在丹麦调查了108名软骨发育不全性侏儒，他们一共生育了27个孩子，而他们的457个健康亲属共生育了582个孩子，计算适合度。 f=（27/108）/（582/457） =0.2

（二）选择与突变间的平衡 在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。 选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反 选择压力(selection pressure) ：淘汰有害基因 突变压力(mutation pressure) ：补充有害基因 在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。

（二）选择与突变间的平衡 1、选择对显性基因的作用 A → p ，a → q A 是有害的致病基因，当选择对显性基因A不利时，杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。这样，基因A最终会从群体中消失。这时如要达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来补偿。

　　在选择的作用下，其选择系数为S，每一代中基因频率的改变将为Sp　。 AD患者都是杂合体（H）=2pq P的值很小，所以q=1 H=2p； p=1/2H 在一个遗传平衡的群体中，被淘汰p必将由突变率v来补偿，以维持平衡。 即　v＝Sp＝S·1/2H

2、选择对隐性基因的作用 隐性有害基因a只有在aa状态下才面临选择， aa→q2；选择系数→S， 则每一代中，将有 Sq2 隐性基因被淘汰。 在一个遗传平衡的群体中，这必将由突变率u来补偿。 即：u　=　Sq2

3、选择对 X 连锁隐性基因的作用 一个群体中，XR致病基因只有在男性才受选择的影响, 2/3的a存在于女性杂合体XAXa中，但不受选择的影响,女性XaXa可以忽略。如果致病基因频率为q，选择系数为S，每一代中将有1/3Sq的致病基因被淘汰， u　=　1/3Sq

4、选择对 X 连锁显性基因的作用 如果致病基因频率为p，选择系数为S，q=1 每一代中将有S（p/3+ 2p/3）的致病基因被淘汰 一个群体中，XD致病基因A在p/3的男性, 2pq/3的女性杂合体XAXa受选择，女性XaXa可以忽略。 如果致病基因频率为p，选择系数为S，q=1 每一代中将有S（p/3+ 2p/3）的致病基因被淘汰 v　=　sp

（三）选择压力的变化对遗传平衡的影响 AD： AR： 1、选择压力的增强 群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持。 AR： 群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算： n ＝ 1/qn － 1/q

XD：杂合子XAXa和半合子（XAY）均面临选择 XR：只有半合子（XaY）才面临选择 故群体中Xa的频率q每一代中即可降低1/3 XD：杂合子XAXa和半合子（XAY）均面临选择 故群体中XA的频率p与突变率v相同而不会 从上一代中传来致病基因XA

AD： 2、选择压力的放松 AR： XR： XD：同AD 。 若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，群体中致病基因的频率在1代后就增加1倍，出现家族病例。 AR： 患者的 f＝1，S＝0。隐性致病基因频率的缓慢上升按公式：n ＝ ( qn － q )/u XR： 只有男性患者才面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后， 也要经过3代，致病基因频率才可增加1倍，即男性患者的发病率增高1倍。 XD：同AD 。

三、近亲婚配 一、近婚系数 近婚系数（inbreeding coefficient，F）： 是指近亲婚配的一对夫妇可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。

常染色体上的基因： P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4 S 同胞兄妹 3 1 2 A1A1 A2A2 A3A3 A4A4 4

F = 4  (1/2)4 = 1/4 4:表示基因数目 4：表示路经数 A1A1 A2A2 A3A3 A4A4 同胞兄妹 P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4 S 同胞兄妹 F = 4  (1/2)4 = 1/4 4:表示基因数目 4：表示路经数 A1A1 A2A2 A3A3 A4A4

兄妹婚配(一级亲属) A1A2 A3A4 一级亲属的近婚系数： F＝ 4 (1/2)4=1/4 S A1A1 A2A2 A3A3 A4A4

舅甥女婚配(二级亲属) 二级亲属的近婚系数： F＝ 4 (1/2)５=1/8 A1A2 A3A4 A1A1 A2A2 A3A3 A4A4 S A1A1 A2A2 A3A3 A4A4

半同胞婚配 A3A4 A1A2 A5A6 半同胞的近婚系数： F＝２ (1/2)4=1/8 S A1A1 A2A2

女性有两条X染色体，可形成纯合子；男性只有一条X染色体，是个半合子。所以，只需计算女性的近婚系数F。 由于交叉遗传： 男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1 男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为 0

姨表兄妹婚配(三级亲属) 姨表兄妹的近婚系数： F =(1/2)３＋２ (1/2)５ = 3/16 X1Y X2X3 X1X1 X2X2 S X1X1 X2X2 X3X3

舅表兄妹婚配(三级亲属) S X1Y X2X3 X2X2 X3X3 舅表兄妹的近婚系数： F＝２(1/2)４＝ 1/8

姑表兄妹婚配(三级亲属) S X1Y X2X3 姑表兄妹的近婚系数 F = 0

堂表兄妹婚配(三级亲属) S X1Y X2X3 堂表兄妹的近婚系数 F = 0

四、随机遗传漂变 子女数目少，导致的等位基因频率产生 相当大的随机波动的现象。 随机遗传漂变(random genetic drift)： 在一个小的群体中，由于所生育的 子女数目少，导致的等位基因频率产生 相当大的随机波动的现象。

随机遗传漂变 孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5 AA Aa Aa aa AA×AA aa×aa AA×AA AA×Aa

随机遗传漂变 所以遗传漂变导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。 25人 250人 2500人 世 代 数 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 世 代 数 25人 基因 A 的频率 2500人 250人 　　所以遗传漂变导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。

五、隔 离 由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的isolation，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。

六、迁 移 migration 迁移压力(migration pressure)。 欧洲和西亚白人:tt→36% t→0.6 　　　　PTC 欧洲和西亚白人:tt→36% t→0.6 宁夏回族： tt→20% t→0.45 中国汉人： tt→9% t→0.3　　

第三节 遗传负荷 遗传负荷的估计：我国一般每个人平均带有5-6 个有害基因。 遗传负荷(Genetic laod)：指在一个群体中， 第三节 遗传负荷 遗传负荷(Genetic laod)：指在一个群体中， 由于致死基因(lethal gene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。一般用群体中平均每个个体携带的有害基因的数量来表示。 遗传负荷的估计：我国一般每个人平均带有5-6 个有害基因。

重点知识回顾 基因频率和基因型频率及计算 遗传平衡定律 影响群体遗传平衡的因素 近婚系数的计算