慢性肾脏疾病 1

卡尼汀的生物合成与代谢 Flanagan JL et al. Nutrition & Metabolism 2010

左卡尼汀生物合成的最后一步在肾脏（或肝脏）中完成 肾脏调节左卡尼汀的平衡 内源性左卡尼汀的生物合成 左卡尼汀生物合成的最后一步在肾脏（或肝脏）中完成 左卡尼汀排泄的调节 尿液中95%左卡尼汀由肾脏重吸收

卡尼汀的运输作用和穿梭运动 Flanagan JL et al. Nutrition & Metabolism 2010

肾单元调节左卡尼汀的排泄 肾脏运输左卡尼汀是一个非常高效的系统，由肉碱转运蛋白2进行精细调节 100 % 左卡尼汀过滤 正常血浆左卡尼汀水平: 95%自由左卡尼汀被重吸收 低血浆左卡尼汀水平 (素食者): 约99 % 被重吸收 高血浆左卡尼汀水平: 更低水平的重吸收 95 % 左卡尼汀重新收 5 % 左卡尼汀排泄

正常血浆卡尼汀水平 - 酰基左卡尼汀: 5 – 10 µmol/L - 总左卡尼汀 : 50 – 60 µmol/L - 酰基左卡尼汀/游离左卡尼汀比率: < 0.4

慢性肾脏疾病 慢性肾脏疾病被定义为肾脏结构或功能的异常,时间超过3个月，并且慢性肾脏疾病是按照生成原因、肾小球率过滤和蛋白尿来分类的（CGA） …..

Green: low risk (if no other markers of kidney disease, no CKD); Yellow: moderately increased risk; Orange: high risk; Red, very high risk

肾功能不全与左卡尼汀 因肾功能不全造成的进行性丢失: 血液透析患者蛋白质吸收减少 肾脏合成左卡尼汀的减少 肾脏左卡尼汀重吸收的减少 血浆左卡尼汀水平的降低 血浆 AC / FC 比率的增加（酰基左卡尼汀水平升高） 血液透析患者蛋白质吸收减少

血液透析时血浆卡尼汀的缺乏 短期内 ▪ 左卡尼汀很容易被透析出去; 在整个透析的治 疗过程中 , 高达80%的左卡尼汀因为透析而消除 ▪ 左卡尼汀很容易被透析出去; 在整个透析的治 疗过程中 , 高达80%的左卡尼汀因为透析而消除 ▪ 透析后2天内，血液中丢失的部分会得到补偿 ▪ 血浆中酰基卡尼汀/自由卡尼汀比率增高 Bartel LA, Hussey JL, Shrago E, 1981

血液透析时血浆卡尼汀的缺乏 长期血液透析 .治疗2个月，游离左卡尼汀下降30% .治疗12个月，游离左卡尼汀下降40% 起始透析治疗时，游离左卡尼汀轻微升高 .治疗2个月，游离左卡尼汀下降30% .治疗12个月，游离左卡尼汀下降40% .酯酰左卡尼汀显著升高 .95%长期血液透析患者出现卡尼汀缺乏 Evans A, 2003

血浆左卡尼汀水平与透析时间 Ruter SE & Evans AM Hemodialysis International 2013

血液透析造成的肌肉卡尼汀缺乏 长期 ▪ 血液透析6个月，左卡尼汀总水平大约下降20% ▪ 血液透析12个月，左卡尼汀总水平大约下降40% ▪长期血液透析导致骨骼肌中左卡尼汀储备耗竭 ▪ 血液透析6个月，左卡尼汀总水平大约下降20% ▪ 血液透析12个月，左卡尼汀总水平大约下降40% Hiatt WR, 1992

L-carnitine concentrations are expressed in M 左卡尼汀与血液透析 连续血液透析6个月以上患者，血液中左卡尼汀浓度水平（n=193） < 20 mol/L 32% 20 to 30 mol/L 46% 30 to 40 mol/L 17% 正常 (>40 mol/L) 5% 95%长期血液透析患者存在卡尼汀缺乏 Fornasini G, 2003 L-carnitine concentrations are expressed in M

左卡尼汀与肾病学 肝脏 血浆 肌肉 血液透析患者左卡尼汀 分布情况 40-50 20 5 透析膜 正常水平 透析前水平 Carnitine is a small molecule (molecular weight 161.20) that is water soluble and is not bound to plasma proteins; therefore it is dialyzed out in large amounts during hemodialysis treatments. Evans and colleagues conducted a pharmacokinetic study to examine the amount carnitine loss during a hemodialysis session. The animation depicts the loss of carnitine during a hemodialysis session as described in the results of the study. As stated earlier and shown here, a large amount of carnitine is stored in the muscle, with smaller amounts in the liver and blood. The normal plasma level of free carnitine in healthy individuals is 40-50 micromol/liter. Patients on dialysis for at least six months exhibit an average pre-dialysis plasma concentration of free carnitine of about 20 micromol/liter. During dialysis, carnitine is dialyzed from the plasma. The free carnitine plasma level falls to 5 micromol/liter after a three hour hemodialysis session. Approximately 75% of free carnitine is removed from plasma during a dialysis session. After a dialysis treatment, in the next 48 hours, the plasma concentration of carnitine increases to the pre-dialysis plasma concentration, approximately 20 micromol/liter. This increase is the result of movement of carnitine out of muscle tissue. The continued dialysis process may lead to carnitine deficiency in the muscle. The longer a patient is on hemodialysis, the lower the muscle carnitine levels. Evans AM, Faul R, Fornasini G, et al: Pharmacokinetics of L-carnitine in patients with end-stage renal disease undergoing long-term hemodialysis. Clin Pharmacol Ther 68:238-249, 2000. Hiatt WR, et al, Kid Int. 1992;41:1613-1619 透析前水平 20 5 透析膜 Post-dialysis levels Post-dialysis levels Post-dialysis levels Post-dialysis levels Post-dialysis levels 透析后水平 肌肉

左卡尼汀与肾病学 左卡尼汀缺乏：如何检测 血液检测 肌肉检测 优势: 优势: 不足: 简易探针提取，并且结果容易重现 (HPLC, Tandem Mass. 不足: 无法直接显示肌肉组织中的左卡尼汀浓度 可检测出透析患者血液中的功能性的左卡尼汀缺乏 (AC/FC比率增加) 肌肉检测 优势: 对左卡尼汀所在的靶器官位置进行直接测定 不足: 样品检测需要进行一个简易的手术操作.

NYHA Class III-IV ACC/AHA Stage C-D 心力衰竭或确诊的心肌病变 透析相关左卡尼汀缺乏的建议诊治流程 透析相关左卡尼汀缺乏症患者 EPO抵抗 透析相关低血压 心肌病 骨骼肌虚弱 使用EPO,无法维持目标血红素/血比容值 透析期间反复发生有症状的低血压 NYHA Class III-IV ACC/AHA Stage C-D 心力衰竭或确诊的心肌病变 肌肉虚弱，容易疲劳，生活品质不佳 建立客观的标准评估治疗反应 开始左卡尼汀治疗 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293 18

左卡尼汀与透析 贫血 透析期间低血压 心肌病 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

左卡尼汀与透析 贫血 透析期间低血压 心肌病 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

促红素缺乏 Forte V et al. Endocrinology and Metabolism 2011

透析人群中血红蛋白浓度分布特征(g/dl) >12 40% 11-11.9 36% <10 8% 10-10.9 16% Despite improvement in the treatment of the anemia of chronic kidney disease, a large number of dialysis patients maintain a hemoglobin below the K/DOQI target range of 11 – 12 g/dl or a hematocrit of 33 – 36%. Data from the 2002 Clinical Performance Measures (CPM) report identifies that 24% of all dialysis patients have a hemoglobin below the target range and 8% have a hemoglobin below 10 g/dl / hematocrit < 30%. The mean recombinant human erythropoietin dosage for patients with hemoglobin levels <9 g/dl is > 550 units/kilogram/week and for patients with hemoglobin levels between 9 and 9.9 is >400 units/kilogram/week. There is still room for improvement to move dialysis patients into the target range. Patients that have hemoglobin levels below the target range should be assessed for clinical conditions that cause inadequate response to recombinant human erythropoietin treatment. Centers for Medicare and Medicaid Services. 2002 Annual Report ESRD Clinical Performance Measures Project. CMS, 2002 CPM Report

透析人群中血红蛋白浓度分布特征(g/dl) Despite improvement in the treatment of the anemia of chronic kidney disease, a large number of dialysis patients maintain a hemoglobin below the K/DOQI target range of 11 – 12 g/dl or a hematocrit of 33 – 36%. Data from the 2002 Clinical Performance Measures (CPM) report identifies that 24% of all dialysis patients have a hemoglobin below the target range and 8% have a hemoglobin below 10 g/dl / hematocrit < 30%. The mean recombinant human erythropoietin dosage for patients with hemoglobin levels <9 g/dl is > 550 units/kilogram/week and for patients with hemoglobin levels between 9 and 9.9 is >400 units/kilogram/week. There is still room for improvement to move dialysis patients into the target range. Patients that have hemoglobin levels below the target range should be assessed for clinical conditions that cause inadequate response to recombinant human erythropoietin treatment. Centers for Medicare and Medicaid Services. 2002 Annual Report ESRD Clinical Performance Measures Project. CMS, 2011 CPM Report

可益能 (1g 静注, 3 次/周, 4 个月) 对贫血的疗效: 血红蛋白 可益能与透析 可益能 (1g 静注, 3 次/周, 4 个月) 对贫血的疗效: 血红蛋白 Albertazzi A et al., 2001

可益能减少EPO的使用剂量  EPO% duration dosage route Ptz/ctr References 19,0% 4 months 1 g iv 33/53 37,0% 6 monyhs 15 mg/kg 12/12 43,2% 3 years iv-os 25/35 50,0% 9 months 2 g 8 42,4% 3 months 40-60 mg/kg/wk 14 31,1% 5-25 mg/kg 20/20 12,6% 6 months 15/16 38,1% 13/11  EPO% duration dosage route Ptz/ctr References Labonia 1995 Caruso 1998 Kletzmayr 1999 Boran 1996 Kavadias 1996 Trovato 1998 Vesela 2001 Albertazzi 2001

可益能与透析 贫血 透析期间低血压 心肌病 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

透析相关性低血压 (IDH) 透析期间发生症状性低血压很普遍，总发生率约为25% 引起严重并发症降低透析效率，并可导致慢性血容量超负荷及左心室肥大 限制患者恢复，消耗透析医务人员大量时间和资源

可益能与透析相关性低血压 (IDH) Ahmad 等研究发现，与安慰剂组（44%发生率）相比，可益能组（14%发生率）治疗6个月可以显著降低透析相关性低血压发生率。 Casciani 等研究发现，可益能治疗2个月显著降低透析相关性低血压发生。 Ahmad et al., 1990; Casciani et al., 1982

可益能与透析相关性低血压 N=20 可益能 1.5 g 静注, 9 个月 Bazemore 2002

可益能与透析 贫血 透析期间低血压 心肌病 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

可益能治疗可减少血透病人的住院风险 Kazmi W J et al., 2005 Am J Nephrol; 25: 106-115.

可益能治疗能够缩短伴有心脏病史的 血液透析患者的住院时间 Time (before and during carnitine) - 12 to - 9 months 0.71 (0.60, 0.84) - 9 to - 6 months 0.76 (0.68, 0.86) - 6 to - 3 months 0.81 (0.73, 0.91) - 3 to 0 months 1.00 - 0 to + 3 months (0.69, 0.85) + 3 to + 6 months 0.69 (0.62, 0.77) + 6 to + 9 months 0.66 (0.57, 0.76) + 9 to + 12 months (0.56, 0.77) Relative risk 95% CI Kazmi W J et al., 2005 Am J Nephrol; 25: 106-115.

Weinhandl ED et al., 2007 Am J Kidney Disease; 5: 803-812.

可益能缩短血液透析患者住院时间 重复量数模型分析中，在校正人口学特征和疾病严重程度后，患者每次血液透析时使用≥1g可益能，并且每月不少于10次，可使其在随后一个月内的住院时间 缩短10.8%（P<0.01 ） 在结构模型分析中，可益能治疗使住院时间缩短21.7% （P<0.01） Weinhandl Ed et al., 2008 Weinhandl ED et al., 2007 Am J Kidney Disease; 5: 803-812.

可益能与透析 Romagnoli GF,, et al.. 2002

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通过生命力分数评价血透患者的累积生存率 (P <0.001 对数-秩和检验), n = 705. Jhamb M et al. CJASN 2009;4:1779-1786.

可益能与透析 贫血 透析期间低血压 心肌病 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

发病机制 长期血透患者疲劳的发生机制基本上是未知的. 这是因为对于评估疲劳及其诱发因素的因果关系，目前仍然缺乏纵向研究 尽管如此，还是有证据显示疲劳与社会因素、人口因素，临床和实验室变量有联系

发病机制 终末期肾脏疾病相关的疲劳 生理因素 社会因素 贫血 年龄 尿毒症 性别 甲状旁腺功能亢进 种族 药物治疗 职业状况 炎症 婚姻状况 缺少活动 其它并存症状 社会因素 年龄 性别 种族 职业状况 婚姻状况 教育 社会支持 终末期肾脏疾病相关的疲劳 生理行为因素 焦虑 抑郁 睡眠障碍 物质利用 透析相关因素 透析后疲劳 是否充分透析 透析方式 透析频率

!!! 对于透析患者，所有的这些设备目前都没有被设计出或进行测试 透析中用于衡量疲劳程度的装置器械 SF-36 VITALITY SCALE FATIGUE SEVERITY SCALE (FSS) BRIEF FATIGUE INVENTORY (BFI) MULTIDIMENSIONAL FATIGUE INVENTORY (MFI) !!! 对于透析患者，所有的这些设备目前都没有被设计出或进行测试 …..

相关的结果 疲劳会产生很重要的临床后果 并会影响血液透析患者的结局 …..

疲劳影响日常活动 疲劳越严重，日常活动也会越受影响 疲劳对活动的影响，更加明显的是表现在个人/家庭活动，娱乐/社交活动，以及独立的练习锻炼 …..

疲劳会恶化患者生命质量 (QOL) 有4个症状与恶化血液透析患者精神性和生理性生命质量有关，疲劳是其中之一（其他的是疼痛，缺少良好的感觉以及抑郁） 这具有临床相关性， 因为生命质量是健康的基本体现， 并且与临床发病率和死亡率密切相关

疲劳增加心血管事件的发生 Koyama H et al. CJASN 2010;5:659-666.

降低患者生存率 Jhamb M et al. CJASN 2009;4:1779-1786.

复合式训练方法 目标区域 措施 增加医疗保健提供者的知晓程度 • 疲劳流行病学、重要性以及严重性的教育 • 如何辨识疲劳症状的训练 完善改进衡量疲劳的标准和尺寸 • 发展疲劳定义的标准和规范 • 针对特殊人群，发展改良型的疲劳评判尺度 • 利用生态性、即时的评估方法来衡量疲劳的日间及昼 夜变异的特性 • 发展改良型的观察方式比如电话访问、电脑辅助访视 和 代理人管理制的访问方式来减少选择偏倚 • 频繁筛查 进一步了解疲劳的发生机制 • 细胞因子的角色 • 透析的方式和手段 • 透析频率 • 热中性的血液透析 Jham M et al. 2008 Am J Kidney Dis, 55(2):353-365

复合式训练方法 目标区域 措施 测试终末期肾病患者疲劳症 潜在的治疗手段 非药理学 • 营养治疗方法 • 睡眠疗法和睡眠卫生 • 锻炼 • 压力管理 • 抑郁症认知行为的治疗 • 能量守恒 • 穴位按压 • 物质滥用和依赖的处理 药理学 • 造血 • 抗抑郁药 • 抗焦虑药 • 左卡尼汀 • 人生长激素 对患有疲劳症状的患者增加社会支持力度 • 对家庭成员以及看护人员进行教育和培训 • 访问看护人员，对疲劳症频繁筛查 Jham M et al. 2008 Am J Kidney Dis, 55(2):353-365

结论 ● 血液透析患者卡尼汀缺乏，是因为: - 内源性的合成减少 - 膳食摄取的不足 - 通过透析膜，造成丢失增加 ● 血液透析患者卡尼汀缺乏，是因为: - 内源性的合成减少 - 膳食摄取的不足 - 通过透析膜，造成丢失增加 ● 可益能补充疗法有效作用于: - rHuEPO的敏感性增高 - 透析的并发症 - 心脏功能 - 疲劳 Molyneux R et al., 2011 Current Drug Targets 12, 285-293

Confidential 透析患者可益能的评价和诊断 -流行病学研究结果- ST-Extract Dec 5, 2012

概要 和对照组相比，可益能治疗组患者获得显著生存获益 (HR = 0.79 (M1), 0.78 (M2), 0.78 (M3) 首次可益能治疗3个月后，血红蛋白和白蛋白水平在统计学上显著增加(+1.27 mg/dl and +0.2 mg/dl, respectively) 首次可益能治疗3个月后，促红细胞生成素类药物剂量和促红细胞生成素抵抗指数在统计学上显著减少 (-838 IU and -2,3 IU/Kg/(Hb), respectively) Confidential 51