第三十七章 抗微生物药物概论 汪晖（武汉大学医学院药理学系） 202.114.104.243/jpkc/ylx/index.htm

一、抗微生物药与化学治疗学

1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗) (1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug) (2) 化疗目的

药效学 防治作用与不良反应 药 物 机 体 吸收、分布、代谢、排泄 药动学

机 体 不良反应 抗病能力 体内过程 致病作用 抗菌作用 抗微生物药 病原微生物 耐药性

(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95 药物治疗效果↑ CI↑ 临床价值↑ 对机体的毒性↓

2、抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs)

(2) 评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度

二、抗菌作用机制

1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成

——抑制细菌细胞壁的合成 —— 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 -内酰胺类 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 ↓ 环丝氨酸↗ ↘ 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 磷霉素→ -内酰胺类 ↓ 环丝氨酸↗ ↘ 万古霉素 ↓ 杆菌肽 ↓ 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外

——影响胞浆膜通透性—— 氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药 → 通过离子吸附作用 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

—— 影响叶酸代谢 —— 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成 ↑ 磺胺 砜类 对氨水杨酸 ↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶

抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓ —— 抑制核酸合成 —— 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓

︱ 抑制细菌蛋白质合成︱ 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 林可霉素类

氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类

三、耐药性(resistance)

耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。 分固有耐药和获得耐药 耐药机制 产生灭活酶 改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢途径

第三十八章 -内酰胺类抗生素 汪晖（武汉大学医学院药理学系）

包括 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素

第 一 节 抗菌机制、影响因素及耐药性

一、抗菌机制 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。

二、抗菌类型及影响因素 影响因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的亲和力

三、细菌耐药机制 1. -内酰胺酶的水解机制 2. -内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 1. -内酰胺酶的水解机制 2. -内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 5. 细菌自溶酶减少

第 二 节 青霉素类抗生素

天然青霉素 抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体 天然青霉素

体内过程 不耐酸 临床应用 链球菌感染性疾病 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 体内过程 不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）

预防措施 哪些情况下不做皮试？ 不良反应 毒性低 ① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； 常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） 不良反应 毒性低 常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） 预防措施 ① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； ② 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； ③ 皮试； ④ 准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。 哪些情况下不做皮试？

天然青霉素的特点 ?

半合成青霉素 1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 青霉素Ⅴ (penicillin V) 1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸 半合成青霉素

3. 广谱青霉素类 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）

5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。

第三节 头孢菌素类抗生素

一、药物发展趋势 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 G+菌 部分稳定 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 G+菌 部分稳定 较大 耐药 金葡菌感染 第二代 ~呋辛、 ~孟多~克洛 G+菌、G-菌 厌氧菌 稳定 低 G-菌感染 第三代 ~噻腭、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定 无 尿路感染 严重感染 第四代 ~吡腭、 ~匹罗 G-杆菌 替代第三代 用于G-菌感染

二、第三代头孢菌素类的特点 1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t ½长，分布广，穿透力强 1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t ½长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛

三、与青霉素类相比 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5~10%)

第四节 非典型-内酰胺类抗生素

头孢西丁 (cefoxitin) 拉氧头孢 (latamoxef) 亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 → 泰宁 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 → 奥格门汀，+ 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 → 优立新， + 头孢哌酮 →舒巴哌酮 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林

第三十九章 大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类 汪晖（武汉大学医学院药理学系）

第一节 大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 第一节 大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin)

共同特点 抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药 作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质 合成 耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药 临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 不良反应：毒性低

二、常用药物 1. 红霉素(erythromycin) 代表药 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄

临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 不良反应：局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎

麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素

新一代大环内酯类特点 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长

第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药 第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白 质合成。不与红霉素合用。 临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染 不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎

第三节 万古霉素类 含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 第三节 万古霉素类 含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药 作用机制：阻碍细胞壁合成 临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染 不良反应：毒性较大，严重为听力损害。

End of lesson Thanks