第一节 概述 第二节 缓控释给药系统 第三节 择时与定位释药制剂 第十九章　缓控迟释制剂 第一节　概述 第二节　缓控释给药系统 第三节　择时与定位释药制剂

第三节 择时与定位释药制剂 概述： 择时治疗根据疾病的发病时间规律及治疗药物时辰药理学 特性，设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型， 从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。 口服择时（定时）释药系统 (oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系 统。该系统主要有渗透泵脉冲释药、包衣脉冲释药制剂和 定时脉冲塞胶囊剂。

第三节 择时与定位释药制剂 渗透泵脉冲释药制剂 包衣脉冲释药制剂 定时脉冲塞胶囊剂 胃定位释药系统 结肠定位释药制剂 第三节 择时与定位释药制剂 口服定位释药系统(oral sit e-specific drug delivery system)是指口服后能将药 物选择性地输送到胃肠道 的某一部位，以速释或缓 释、控释释放药物的剂型。 根据药物在胃肠道的释药 部位不同可分为胃定位释 药系统，小肠定位释药系 统和结肠定位释药系统。 肠溶制剂、结肠定位制剂 和脉冲制剂又被称为迟释 制剂。 渗透泵脉冲释药制剂 包衣脉冲释药制剂 定时脉冲塞胶囊剂 胃定位释药系统 结肠定位释药制剂

一、渗透泵脉冲释药制剂 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、舒张压、心率增高，心血管以外事件多发于凌晨。此时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。

二、包衣脉冲系统 包括含活性药物成分的片芯或丸芯和包衣层。 包衣层可阻滞药物从片芯中释放，阻滞时间由衣层的组成、厚度来决定。 某些制剂的片芯中含有崩解剂，衣层溶蚀或破裂后，崩解剂迅速使片芯崩解并快速释放药物。

1. 膜包衣技术 膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是由水进入膜内，膜内崩解剂崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 包衣膜溶蚀性脉冲释药系统（corrosion pulsed-release system）将含药片芯或丸芯包裹于一层或多层聚合物中实现脉冲效果。内层药物在外层聚合物逐层溶蚀后释放出来，其时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。

控释膜的用量不同可以决定释药时滞的长短。 将速释小丸和脉冲控释丸按比例混合可制成脉冲控释胶囊。 控释膜（EC+致孔剂+增塑剂） 崩解层（HPMC+L-HPC） 药物+淀粉+糊精（湿法制粒） 控释膜的用量不同可以决定释药时滞的长短。 将速释小丸和脉冲控释丸按比例混合可制成脉冲控释胶囊。

2. 压制包衣技术 压制包衣材料主要有亲水性凝胶材料、蜡质材料以及致孔剂等组成。按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。 半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；改变包衣厚度或包衣材料中的疏水、亲水物质比例可以调节释药时间。 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素； 膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。

3. 半包衣双层脉冲片 片芯外用不透性材料压制成半包围膜，第一剂药物在胃液中迅速释放，中间阻滞层为低水渗性高分子材料，吸水膨胀，水分逐渐渗入第二剂，崩解剂吸水膨胀促使其释放，实现第二次脉冲释药。

三、定时脉冲塞胶囊剂 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。

四、胃定位释药系统 胃内定位释药主要通过延长胃内的滞留时间来解决。胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。 目的： 促进弱酸性药物和十二指肠段有主动转运药物的吸收； 提高在肠道环境不稳定的药物胃部的吸收； 提高治疗胃部和十二指肠 部位疾病的疗效； 延长胃肠道滞留时间，药 物得到充分的吸收。 实现剂型： 胃内漂浮滞留 胃壁黏附滞留 磁导向定位技术 膨胀滞留。

五、结肠定位释药制剂 口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。 与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，酶活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药有利。而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘、高血压有一定生理意义。

结肠定位释药系统的优点： 提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗 结肠部位病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、 结肠癌和便秘等； 结肠给药可避免首过效应； 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激 素类药物、疫苗、生物技术类药物等； 固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20~30h， 因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服 一次的制剂的开发具有指导意义。

OCDDS的类型： 时间控制型OCDDS PH敏感型OCDDS 时控和pH依赖结合型 压力控制性OCDDS 酶解或细菌降解型OCDDS

1. 时控性OCDDS 用适当方法制备具有一定时滞的时间控制型制剂，使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，实现结肠定位给药的目的。 此类药物由药物贮库和外面包衣层组成，包衣层在一定时间溶解、溶蚀或破裂，使药物从贮库内芯释放发挥疗效。

2. pH敏感型OCDDS 是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。

3. 时控和pH依赖结合型OCDDS 综合时控型和pH依赖型设计一种特殊胶囊来实现结肠定位释药。 胃溶型材料包衣、其次用羟丙甲纤维素包衣，最后用肠溶性材料包衣，这就形成了三层包衣系统。 三层包衣系统保证了药物在结肠定位释放，避免了药物在胃内滞留时间差异的影响，同时通过调节酸溶性衣层厚度达到控制药物释放时间的目的。

4. 压力控制型OCDDS 结肠中大量的水分和电解质被肠壁吸收，导致肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的直接压力，使物体破裂。 依次原理设计压力控制型胶囊。

5. 酶解或细菌降解型OCDDS 结肠内存有大量的细菌及独特的酶系，如偶氮降解酶、糖苷酶等，由酶降解性材料制成的制剂到达结肠后被降解而释放药物，达到定位给药的目的。

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