心绞痛的临床用药 新疆医科大学第一附属医院 王 红

教学要求 1. 掌握硝酸酯类药物抗心绞痛的作用机制。 2. 熟悉钙通道阻滞剂及β-受体阻制剂在临床抗心绞痛的机制。 1. 掌握硝酸酯类药物抗心绞痛的作用机制。 2. 熟悉钙通道阻滞剂及β-受体阻制剂在临床抗心绞痛的机制。 3. 了解心绞痛的病理生理过程。 4. 了解钙通道阻滞剂及β-受体阻制剂在临床抗心绞痛的药理作用。

心 绞 痛 定义：冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血 特点： 与缺氧引起的临床综合征。 心 绞 痛 定义：冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血 与缺氧引起的临床综合征。 特点： 阵发性的前胸压榨性疼痛感觉。 位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢。 常发生于劳动或情绪激动时，持续数分钟。 休息或用硝酸酯制剂后缓解。 多发生在40岁后，男性多于女性，脑力劳动者居多。

心绞痛分型 劳累性心绞痛 稳定型 初发型 恶化型 自发性心绞痛 卧位型 变异型 中间综合症 梗塞后 混合性心绞痛

抗心绞痛治疗的要求 有效地血管扩张 - 恢复心肌氧平衡 消除心肌缺血 解除疼痛，又不引起副作用 减少心绞痛的发生率和硝酸甘油的消耗量 增加运动能力

心绞痛的治疗 休息 药物治疗 急性期 硝酸甘油 缓解期 硝酸酯类 β－阻滞剂 钙通道阻滞剂 介入治疗和外科手术 其他

心绞痛－心肌血液需要和供给失衡 需要 2 供给 2 2 2

第一节 心绞痛的病理生理学

一、心肌耗氧量的决定因素 心肌氧耗的估计指标＝心率×收缩压 心室壁张力 心肌耗氧量由三个主要因素决定 心率 心肌收缩力 心肌耗氧量由三个主要因素决定 心率 心肌收缩力 心肌耗氧量的次要因素 活动时的能量消耗 静息时的代谢 心肌氧耗的估计指标＝心率×收缩压

二、冠脉血流量和氧供应的 决定因素 与灌注压（主A舒张压）、舒张期直接相关 冠脉血流量 与冠脉血管床阻力成反比

三、血管张力的决定因素 A张力控制 外周血管阻力 决定A血压 V张力决定 V循环的血容量 决定回心血量和舒张期的心室壁张力。

影响血管平滑肌细胞收缩与松弛的因素和药物的作用机制 硝酸酯类 Ca2+通道 NO ATP 钙通道阻滞药 － ＋ β2激动剂 + Ca2+（细胞内） CAMP 活性鸟苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶 钙调蛋白 Ca2+－钙调蛋白复合物 ＋ CGMP GTP 活性肌球蛋白轻链激酶 肌球蛋白 磷酸化肌球蛋白 ＋ 肌球蛋白轻链 磷酸化肌球蛋白轻链 肌球蛋白轻链 肌动蛋白 收缩 松驰 影响血管平滑肌细胞收缩与松弛的因素和药物的作用机制

四、药物对心绞痛的治疗作用 外周血管阻力 三类药物 心输出量 心肌耗氧量

第二节 硝酸酯类和亚硝酸酯类 治疗心绞痛的药物 1. 硝酸甘油 2. 硝酸异山梨酯（消心痛） 3. 单硝酸异山梨酯（异乐定、莫诺确特等） 1.      硝酸甘油 2.      硝酸异山梨酯（消心痛） 3.      单硝酸异山梨酯（异乐定、莫诺确特等） 4.      戌四硝酯（硝酸戌四醇酯等） 5.      亚硝酸异戌酯 因副作用多现已少用

[药理作用与机制] 1. 药理作用 1) 血液动力学作用： 静脉扩张 左、右心室腔的容积 舒张末压 1.      药理作用 1)      血液动力学作用： 静脉扩张 左、右心室腔的容积 舒张末压 低浓度 动脉扩张 全身A压轻微 HR – 或 轻度 （小剂量）肺血管张力和心输出量轻微 面部和颈部血管扩张 面红，脑血管扩张 头痛  

大剂量 1、V扩张 V淤血 2、小A血管阻力 SBP DBP 心输出量 苍白、 无力、眩晕、 代偿 性交感兴奋 无力、眩晕、 代偿 性交感兴奋 大剂量 3、心动＋外周小A收缩and V淤血 冠脉扩张 一 过性血量 但 因心输出量和BP 冠脉流量

2)     有机硝酸酯类对冠脉总血流量和局部血流量的作用 冠脉阻塞时 扩张较大的心外膜冠状血管和 侧枝血管（直接不能扩张阻塞区的冠脉） 冠脉痉挛时 扩张心外膜冠脉尤其痉挛部分

3) 有机硝酸酯 对心肌耗氧量的影响： 扩张V 前负荷 氧耗 扩张A阻力血管 后负荷 4) 硝酸甘油释放的NO 兴奋血小板的 3)   有机硝酸酯    对心肌耗氧量的影响： 扩张V 前负荷 氧耗 扩张A阻力血管 后负荷 4)    硝酸甘油释放的NO 兴奋血小板的 腺苷酸环化酶，cAMP 可抑制血小板凝聚， 作用轻微。

2. 治疗心绞痛机制 心室容积 A压 射血时间 心肌耗氧 治疗作用 心外膜冠脉扩张 缓解冠状动脉痉挛 升高侧支循环血流量 改善缺血心肌灌注 2.      治疗心绞痛机制 心室容积 A压 射血时间 心肌耗氧 治疗作用 心外膜冠脉扩张 缓解冠状动脉痉挛 升高侧支循环血流量 改善缺血心肌灌注 降低左室舒张压 改善心内膜血液灌注 反射性心动过速 不良作用 反射性心肌收缩力 心肌耗氧 心动过速 舒张期充血时间缩短 心肌灌注

[药动学和影响因素]

硝酸甘油 (nitroglycerin) 药代动力学特点 吸收完全 口服后完全首过代谢 生物利用 半衰期非常短(2-3 分钟) 度非常低 用法： 0.3-0.6mg 舌下含，1-2min起效， 作用持续10-30min 生物利用 度非常低

二硝酸异山梨酯(消心痛，isosorbide dinitrate) 药代动力学特点 完全吸收 大量被首过代谢 半衰期短 (20-60 分钟) 用法： 5-10mg,舌下含，2-5min起效，作用持续2-3h 5-10mg,tid, po30min起效,维持3-5h 生物利用度低

5-单硝酸异山梨酯 药代动力学特点 吸收完全 无肝脏首过代谢 半衰期长 (4-5 小时) 生物利用度高 用法： 20mg bid(异乐定） 30-60mg qd 生物利用度高

[不良反应和防治] 硝酸甘油禁用于 颅内高压的病人 1. 急性不良反应 直立性低血压，心动过速，头痛 1. 急性不良反应 直立性低血压，心动过速，头痛 硝酸甘油禁用于 颅内高压的病人 2. 耐受性 耐受性的大小，与用药剂量和频率直接相关；

什么是耐药性 为了达到同样的治疗效果，必须加大剂量 或 长期相同剂量给药，治疗效果下降

血容积扩张 耐受性 神经体液性代偿 相关因素 细胞内巯基耗竭

[注意事项] 青光眼和颅内高压 禁用 1) 硝酸酯类可引起眼内压 ，颅内血管扩张，颅内压 1)   硝酸酯类可引起眼内压 ，颅内血管扩张，颅内压 青光眼和颅内高压 禁用 2)   长期用药突然停止可诱发心绞痛、心肌梗死（MI）、应逐步停药

第三节 钙通道阻滞药 用于心绞痛治疗的 二氢吡啶类---硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等 非二氢吡啶类----维拉帕米、地尔硫卓等

[药理作用与机制] 1. 药理作用： 1) 平滑肌作用： ①血管平滑肌最敏感小A 大于小V 松弛作用 ② 细支气管平滑肌 ③胃肠道平滑肌 1.   药理作用： 1)  平滑肌作用： ①血管平滑肌最敏感小A 大于小V 松弛作用 ② 细支气管平滑肌 ③胃肠道平滑肌 ④子宫平滑肌

2) 心肌作用： a 窦房结 搏动的生成 b A－VN传导 c 心输出量 （对心肌收缩力有剂量依赖性减弱作用） 2)      心肌作用： a 窦房结 搏动的生成 b A－VN传导 c 心输出量 （对心肌收缩力有剂量依赖性减弱作用） d 使心肌免受Ca的损害 心律失常 缩小梗死面积

3) 血液动力学作用 轻BP 硝苯地平 血管阻力 BP 维拉帕米 轻HR （20mg) (160mg) 反射HR 心输出量 轻心输出量 3)      血液动力学作用 轻BP 硝苯地平 血管阻力 BP 维拉帕米 轻HR （20mg) (160mg) 反射HR 心输出量 轻心输出量 全身血管阻力- 地尔硫卓 缓慢 BP （120 mg） 进行性 HR 心输出量

2. 治疗心绞痛的机制 注意：不同Ca拮抗剂的心血管效应的差异 心肌收缩力 心肌耗氧量 小A张力 ，全身血管阻力 A压 心室内压 2.      治疗心绞痛的机制 心肌收缩力 心肌耗氧量 小A张力 ，全身血管阻力 A压 心室内压 非特异性抗肾上腺素能作用 外周血管扩张 左心室壁张力 心肌耗氧 心率 缓解和预防病灶冠脉痉挛 治疗变异性心绞痛 注意：不同Ca拮抗剂的心血管效应的差异 作用与双结：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平 非特异抗交感：地尔硫卓明显，维拉帕米弱 不影响A-V传导：硝苯地平

[不良反应和防治] 严重的心脏抑制 心脏停搏，心动过缓 A－VB，充血性心衰； 轻微的-- 脸红、水肿、头晕、恶心、便秘

[注意事项] 1. 血压 2. Ca+ β -blacker 注意心收缩力，传导系统 1.      血压 2.      Ca+ β -blacker 注意心收缩力，传导系统 3.      异博定在心衰、窦房结功能低下，A－VB的心绞痛禁用。 4.      相互作用 地尔硫卓、维拉帕米降低卡马西平的代谢 卡马西平、利福平促进钙通道阻断剂的代谢 西咪替丁降低钙通道阻断剂的代谢 尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米降低环孢菌素的代谢

药物剂量与用法 维拉帕米 80-120mg tid 缓释剂 240-480mg qd 硝苯地平 10-20mg tid或含服

第四节 受体阻断药

β受体阻断药的药动学特征 低 中 高 ～50 ＞95 ＞90 ～40 ～90 ～30 75 4 10 20 7 200 ～500 阿替洛尔 美托洛尔 吲哚洛尔 普奈洛尔 噻吗洛尔 脂溶性 低 中 高 吸收率（%） ～50 ＞95 ＞90 生物利用度（%） ～40 ～90 ～30 75 血药浓度个体差异倍数 4 10 20 7 β受体阻断的血药浓度 200 ～500 50 ～100 5 ～10 血浆蛋白结合率（%） ＜5 12 57 93 ～10 t 1/2 6～9 3～4 3～5 清除的主途径 肾排（主原药 肝代谢 肾（～40%原药）和肝代谢 肾排（～20%原药）和肝代谢 活性代谢产物 无 有

心率 舒张期灌注时间延长 心肌灌流 BP 静息和运动时心肌耗氧 收缩力 缓解心绞痛 对缺血和非缺血心肌冠脉段不同， 使缺血心肌冠脉流量重分布

[不良反应和防治] 心动过缓、充血性心衰 、 A－VB、支气管痉挛、低血糖（用INS者） 外周血管病恶化，戒断现象 [注意事项] 戒断问题

思考练习题 1. 普萘洛尔、硝酸甘油、硝苯地平治疗心绞痛的共同作用是（ ） A 减慢心率 B 缩小心室容积 C 扩张冠脉 D 降低心肌耗氧量 E 抑制心肌收缩力 2 硝酸甘油抗心绞痛的作用机制是（　） Ａ 扩张小动脉、小静脉和较大的冠状血管 B 心肌收缩力减弱 C 心率减慢，心脏舒张期相对延长 D 扩张小静脉，外周阻力降低 E 扩张小动脉，回心血量减低，心室容积缩小，心肌氧耗量降低 3 为延缓硝酸酯类耐受性的产生，应采取哪些措施（ ） A 采用最小剂量 B 间歇给药，减少给药频率 C 调整给药剂量 D 补充含巯基的药物 E 以上都是

4 伴哮喘病的心绞痛患者，不宜选用下列哪种药（ ） A 硝酸甘油 B 普萘洛尔 C 硝苯地平 D 氨氯地平 E 单硝酸异山梨酯 5 硝酸甘油不具有下列哪项作用（ ） A 扩张静脉 B 降低回心血量 C 增快心率 D 增加室壁肌张力 E 降低前负荷 6. 下列哪项不良反应与硝酸甘油扩张血管的作用无关（ ） A 心率加快 B 搏动性头痛 C 直立性低血压 D 升高眼压 E 高铁血红蛋白血症

A 硝酸甘油 B 硝苯地平 C 维拉帕米 D地尔硫卓 E 普萘洛尔 7 对各型心绞痛都有效且最常用的药物是（ ） 8 伴有血脂异常的心绞痛患者不宜选用的药物是（ ） 9 对窦房结、房室结作用最强的钙拮抗剂是（ ） 10 不影响房室传导的钙拮抗剂是（ ）

答案 D A E B D E D E C B

谢 谢 完