天津医科大学第二医院 天津心脏病学研究所 李广平 心肌能量代谢与心肌保护 天津医科大学第二医院 天津心脏病学研究所 李广平

心脏需要通过代谢获得能量 心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首，成人心脏收缩每日约平均10万次，泵出血液约8千升，心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得ATP，以维持正常功能 心脏能量的储备极少：不足1分钟，人体预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百公尺后就全部用完 6公斤

正常的心肌能量代谢 葡萄糖 游离脂肪酸 乳酸 丙酮酸 能量(ATP) 有氧氧化 糖酵解 有氧氧化 产能途径 无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 在正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条通路产生能量。其中，游离脂肪酸的有氧氧化产生心脏所需能量的60-70%；葡萄糖有氧氧化产能则占30-40%。但是葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。 能量(ATP) 产能途径 无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 脂肪酸有氧氧化 (以软脂酸为例) 产能比例 1-3% 30-40% 60-70% ATP/O2 -- 6.3 5.6

心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 正常心肌的能量代谢 -底物的利用 心脏ATP来源 60％－70％ ： 30％－40％ 心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸

正常心肌的能量代谢 -底物的利用 ATP H2O

心肌能量代谢过程 底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用

三羧酸循环（Krebs cycle） 三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通路 由乙酰CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。 NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2O Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖

一个葡萄糖分子，分子量180 无氧酵解生成 2 ATP 生成 3 个乙酰辅酶A, 有氧氧化, 需6个O2分子，产生36 ATP

每一O2分子产生4.3 ATP 共生成 131-2 = 129 ATP 1个16C软脂酸，分子量256。 氧化1分子，需30个O2分子。 氧化，H+，氧化，产生35ATP。 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12） 共生成 131-2 = 129 ATP 每一O2分子产生4.3 ATP

消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比FFA氧化高12%---28% 心肌能量代谢治疗- 优化心肌能量代谢 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP 每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6 ATP Vs 4.3 ATP, 几乎为1/3 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比FFA氧化高12%---28% 刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案 ------优化心肌能量代谢

能量的去路 60%产热 40%以ATP的形式储存 60%使肌细胞收缩 20%肌电活动：跨膜电子转运 20%细胞膜更新

缺血心肌的能量代谢 轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制

缺血缺氧状态下代谢途径的变化 正常情况 低氧状况 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩 葡萄糖有氧氧化 20-50% 2-5% 游离脂肪酸氧化 50-75% 80-90% 无氧糖酵解 5-10% 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩 在产生同等量ATP的条件下FFA 耗氧多于葡萄糖

Stratmann B. Diabetes Care.2011 May;34 Suppl 2:S138-44

代谢性心肌保护的机制 但较一般人群 冠心病发病/死亡 风险更低 处于低氧环境 高海拔地区居民 心肌出现适应性代谢改变 上世纪60年代流调发现—— 但较一般人群 冠心病发病/死亡 风险更低 处于低氧环境 高海拔地区居民 心肌出现适应性代谢改变 由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素 心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物→ 线粒体产能效率增加 背景： 从前面的讨论可以看出，能量代谢是心肌保护潜在途径之一，并可使整个途径获益。而且代谢心肌保护并不是一个新兴名词，而且我们人体自身也会根据不同的环境对心肌能量代谢做出适应性变化。 上个世纪多项流调研究发现高海拔人群，尽管处于低氧环境，反而冠心病的发病和死亡率却相对偏低—— 早期人口调查发现，安第斯山高海拔地区冠心病和心肌梗死都不常见。 Ramos等人在上世纪60年代的一项300具尸检调查发现，生活在海报14000公尺（4500米）地区的居民，没有一例心肌梗死，甚至没有中等程度的冠心病。 后续流调发现南美州高海拔地区人群劳力性心绞痛和有心电图证实的心肌缺血均比沿海地区少见，对喜马拉雅山原著居民的流调研究也有同样结果。 Mortimer等在上世纪60年代对美国新墨西哥州白人进行了居住海拔和动脉硬化性心脏病关系的研究。结果表明，随着海拔的升高，经年龄校正后的动脉硬化性心脏病死亡率却逐渐下降，且男性更为明显。这一规律无法用城乡、吸烟、种族或供水困难等差异来解释。 近期研究，处于低氧环境的人群心肌会出现适应性代谢改变，即心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物，从而使线粒体产能效率增加。这一变化属于生理性变化以应对低氧环境。由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素。 代谢性 心肌 保护 J Physiol 584.3(2007).pp.715-726 16 16

可能促进能量代谢的药物 极化液 1-6二磷酸果糖 左卡尼丁 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 磷酸肌酸 曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪

曲美他嗪的作用机理 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12% Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.

曲美他嗪的作用机制 TCA ATP 胞质 葡萄糖 万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化 线粒体 3-酮脂酰辅酶A RCOCH2CO-SCoA 氧化脱羧 β-酮酯酰CoA 硫解酶 CoASH 脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA TCA 乙酰CoA ATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 三羧酸循环 NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

氧化的生化历程 TCA 万爽力 H20 H2O H20 呼吸链 呼吸链 ATP 线粒体膜 氧化、水合、 RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸） 氧化、水合、 再氧化、硫解 每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止 FAD FADH2 氧化的生化历程 脂酰CoA 脱氢酶 H20 呼吸链 RCH=CH-CO-SCoA H2O β-烯脂酰CoA 水化酶 RCHOHCH2CO~ScoA NAD + NADH β-羟脂酰CoA 脱氢酶 H20 呼吸链 3-酮脂酰辅酶A RCOCH2CO-SCoA 万爽力 β-酮酯酰CoA 硫解酶 CoASH 脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 2次脱氢反应中各产生1分子的 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 乙酰CoA TCA 乙酰CoA ATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 三羧酸循环

万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变 对血流动力学参数无影响 每消耗1个氧分子，葡萄糖氧化产生6.4分子ATP，游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出 12％～28％ *长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶 Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133 European Heart Journal. 2006;27:942 Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133 European Heart Journal. 2006;27:942

万爽力抑制FFA的β氧化 长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA，例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8个乙酰CoA、7个NADH和FADH

稳定性心绞痛患者，n=149，对比曲美他嗪20mg tid与普萘洛尔40mg tid 天缓解心绞痛的疗效，共治疗3个月 Detry JM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1994, 37(3):279-88

美托洛尔+安慰剂 美托洛尔+曲美他嗪 美托洛尔+安慰剂 美托洛尔+曲美他嗪 p<0.01 p<0.01 美托洛尔+安慰剂 美托洛尔+曲美他嗪 美托洛尔+安慰剂 美托洛尔+曲美他嗪 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选426例稳定性心绞痛患者，在美托洛尔治疗基础上随机接受曲美他嗪35mg bid 或安慰剂治疗，为期13周，观察两组方案的抗缺血疗效 Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22(24):2267-74

曲美他嗪抗心绞痛疗效 不劣于其他抗心绞痛药物 Marzili M, et al.Cardiology 2011;120:59–72

万爽力对580例合并糖尿病的冠心病患者 抗心绞痛和抗缺血疗效 心绞痛发作 运动能力 n = 580 P<0.001 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Mo M6  n = 580 P<0.001 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 平均每周心绞痛发作次数  运动试验时间 (s) 平均每周硝酸甘油用量 Mo M6 Padial LR et al. Rev Clin Esp 2005;205:57-62.

曲美他嗪改善稳定性冠心病患者 运动耐量与其他抗心绞痛药物相当 Marzili M, et al.Cardiology 2011;120:59–72

曲美他嗪 显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险 预测心肌梗死后6个月 死亡风险的OR值 抗心绞痛治疗 P值 风险降低 硝酸酯（n=198） 风险增加 钙拮抗剂 （n=25） 尼可地尔 （n=77） 曲美他嗪 （n=48） S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.

心肌缺血患者常进展为心功能不全 左室射血分数<40% 的患者在各人群中分布比例 有呼吸困难+客观心功能减低证据 25 20 20 22.1 16.0 15 15 人群比例（%） 10 10 8.4 7.7 8.1 除早期症状控制不佳外，IHD患者常进展为心功能不全。其实近年来心功能不全的已有一半以上源于心肌缺血性病因。图示近期大规模流调数据也同样提示，即使在常规治疗的情况下，左室射血分数<40%，及明确左心功能不全患者在心肌梗死患者中高达22%，心绞痛患者中也有近8%的患病率，如果综合考虑症状和射血分数等客观指标，即符合心衰诊断的患者，患病率分别为16%和8.4%。因此，心功能不全是IHD患者无法忽视的重要并发症。由于心功能不全患者心肌重构很难逆转，因此目前治疗还亟待优化，并及早进行。 原摘要 Objectives To determine the prevalence of left ventricular systolic dysfunction, and of heart failure due to different causes, in patients with risk factors for these conditions. Design Epidemiological study, including detailed clinical assessment, electrocardiography, and echocardiography. Setting 16 English general practices, representative for socioeconomic status and practice type. Participants 1062 patients (66% response rate) with previous myocardial infarction, angina, hypertension, or diabetes. Main outcome measures Prevalence of systolic dysfunction, both with and without symptoms, and of heart failure, in groups of patients with each of the risk factors. Results Definite systolic dysfunction (ejection fraction < 40%) was found in 54/244 (22.1%, 95% confidence interval 17.1% to 27.9%) patients with previous myocardial infarction, 26/321 (8.1%, 5.4% to 11.6%) with angina, 7/388 (1.8%, 0.7% to 3.7%) with hypertension, and 12/208 (5.8%, 3.0% to 9.9%) with diabetes. In each group, approximately half of these patients had symptoms of dyspnoea, and therefore had heart failure. Overall rates of heart failure, defined as symptoms of dyspnoea plus objective evidence of cardiac dysfunction (systolic dysfunction, atrial fibrillation, or clinically significant valve disease) were 16.0% (11.6% to 21.2%) in patients with previous myocardial infarction, 8.4% (5.6% to 12.0%) in those with angina, 2.8% (1.4% to 5.0%) in those with hypertension, and 7.7% (4.5% to 12.2%) in those with diabetes. Conclusion Many people with ischaemic heart disease or diabetes have systolic dysfunction or heart failure. The data support the need for trials of targeted echocardiographic screening, in view of the major benefits of modern treatment. In contrast, patients with uncomplicated hypertension have similar rates to the general population. 5 5 5.8 1.8 2.8 心肌梗死 心绞痛 高血压 糖尿病 心肌梗死 心绞痛 高血压 糖尿病 横断面调查，n=1062，既往有心绞痛、心梗、高血压或糖尿病病史的患者 BMJ 2002;325:1156 48 48

曲美他嗪显著降低心衰患者全因死亡风险 回顾性队列研究，n=669，心力衰竭患者 随机分为曲美他嗪+常规治疗和单纯常规治疗两组 Fragasso, et al. Int J Cardiol. 2012. pii: S0167-5273(12)01244-2

及早联合万爽力是达到AHA/ACC 新指南治疗目标的优选策略 及早联合万爽力保护心肌 在标准治疗基础上 进一步降低心绞痛复发风险 完全或近乎完全的消除缺血症状 维持或恢复一定水平的运动耐量 以及患者满意的生活质量 预防心衰等并发症 减少心血管过早死亡 规避不良反应 显著提高运动耐量和生活质量 维持心功能、提高左室射血分数 通过前面的讨论，我们可以看出，及早联合万爽力是达到AHA/ACC新指南治疗目标的优选策略。 具体来说，联合万爽力优化现有IHD治疗，在降低心绞痛风险、提高运动耐量、提高左室射血分数、极佳的耐受性等方面均负荷新指南的要求。 提高生存率 耐受性佳，偶有消化道不适 J Am Coll Cardiol. 2012;60(24):e44-e164 51 51

BRAUNWALD’S HEART DISEASE Authors: Douglas P. Zipes MD, MACC Peter Libby MD Robert O. Bonow MD Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP “曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。” 最新第8版

J Pharm Exper Ther 2007, 321(1): 213

Circ Res, 2012, 111: 728 TAC: transvers aotic costriction ACC: acetyl CoA carboxylase FAO: fatty acid oxidation Circ Res, 2012, 111: 728

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心肌代谢和心肌保护： 是这样吗？ 正常心肌的能量大多数来自脂肪酸氧化 FDP：糖酵解 4-2=2 ATP 无需氧 Carnitine：进入脂肪酸B-氧化，耗氧 曲美他嗪：脂肪酸代谢→糖代谢，节省氧 磷酸肌酸：直接提供ATP的原料 。。。。

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