第17讲 T细胞激活及效应功能 武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁

免疫应答（immune response) ：指机体免疫系统 受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子， 发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现 出一定生物学效应的全过程。 免疫反应（immune reaction)：指免疫应答过程 中所产生的抗体和致敏淋巴细胞与相应抗原特异 性结合所发生的反应。

免疫应答的类型 细胞免疫应答（T细胞介导的免疫应答）、体液免 疫应答（B细胞介导的免疫应答或抗体介导的免疫 应答）及免疫耐受。前两者为正应答，后者为负应 答。 机体发生不同类型的免疫应答，主要取决于抗原的 种类和剂量，以及机体的免疫状态和反应性。

免疫应答的基本过程 １．抗原的识别阶段 （感应阶段） ２．T , B细胞活化、增殖、分化阶段 （反应阶段） ３．效应细胞产生效应物质并发挥作用阶段 （效应阶段）

免疫应答的结局及生物学意义 一般正常情况下，机体能识别自己与非己，对自己 成分产生负应答即免疫耐受；对非己成分产生正应 答，清除非己抗原并对免疫应答发挥调节作用，从 而保护机体内环境的稳定。 但在异常情况下，对自己成分产生正应答，则造成 自身免疫性疾病，对非己成分产生过强应答或不应 答，则造成超敏反应，或是免疫功能低下引起感染 或肿瘤。

参与成份及免疫应答发生的场所 成分 1.抗原 TD-Ag(引起体液免疫和细胞免疫） TI-Ag(引起体液免疫） 2.细胞 　 T细胞（CD4、CD8) B细胞 APC 3. 免疫分子 MHC、CD 、AM 、CK 、Ab 4.其他 酶类 场所：主要在外周免疫器官

T细胞在胸腺内的成熟

T淋巴细胞是来自胚肝或骨髓的始祖T细胞，在胸 腺内微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，又 称胸腺依赖的淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），简称T细胞。

胸腺微环境与T细胞的成熟 胸腺的作用 产生T细胞库 去除自身反应性T细胞 骨髓内的造血干细胞在胸腺产生的趋化因子的作 用下进入胸腺，胸腺细胞在皮质完成大部分的发 育过程，然后逐渐由皮质浅层向深层移动，在髓 质完成最后的成熟，最终进入外周免疫器官。

T细胞成熟分期 祖T细胞期（pro-T stage） DN细胞，CD3-、CD4-、CD8-、TCR- 前T细胞期（pre-T stage） DP细胞，CD4+、CD8+， TCRβ链基因完成重 排，α链基因尚未重排。前T细胞受体 （TCRpT α :β ）由β链与前T细胞α链组成，可与 CD3一起表达于细胞表面。

未成熟T细胞期（immature-T stage） TCR α链基因完成重排，表达αβTCR，但仍为 DP细胞 成熟T细胞期（mature-T stage） 经过阳性选择成为SP细胞，再经过阴性选择， 发育成为受MHC限制并对自身耐受的成熟T细胞

阳性选择（positive selection） 主要在皮质深层进行，涉及未成熟胸腺细胞与皮 质上皮细胞之间的相互作用。 只有表达与自身皮质上皮细胞上MHC分子有中等 亲合力的TCR的胸腺细胞才能进一步发育。 通过阳性选择使T细胞成为SP细胞，并获得抗原 识别的MHC限制性。

阴性选择（negative selection） 髓质中进行。 能与DC和MΦ表面的肽-MHC分子高亲和力结合的 细胞发生凋亡，即具有自身反应潜能的发生凋亡， 以清除胸腺内自身抗原应答性胸腺细胞。 其生物学意义在于使T细胞获得自身免疫耐受。

TCR基因重排 胚系基因结构特点 染色体定位 V D J C α链 14 50-80 0 50 1 β链 14 50-75 2 12 2 α链 14 50-80 0 50 1 β链 14 50-75 2 12 2 γ链 7 8-12 0 5 1 δ链 7 4 3 2 1

重排特点 β链的V基因有效重排机会多 N端插入多 α链基因重排不受严格的等位排斥限制

T细胞免疫应答 （T cell mediated immune response）

抗原识别阶段 T细胞识别抗原的特点 ①不识别游离抗原肽 ②双识别: 识别Ag肽与MHC分子 ③MHC限制性：CD4+T细胞识别肽-MHC II类分 子复合物；而CD8+T细胞识别肽-MHC I类分子复 合物。

活化、增殖和分化阶段 活化（activation） T细胞活化需双信号刺激 第一信号(抗原特异性信号)：TCR-CD3与抗原肽- MHC复合物结合 第二信号(协同刺激信号) ：T细胞的CD28与APC上 的协同刺激分子B7的结合。

在T细胞活化的过程中，T细胞与APC细胞相互作 用，分别促进对方功能。一方面，APC通过提呈抗 原和提供协同刺激信号激活T细胞，另一方面，活 化的T细胞通过直接接触或分泌细胞因子诱导APC 细胞表达协同刺激信号分子。

CD4+T细胞活化依赖于双活化信号，而CD8+T细胞 需要接受较强的协同刺激信号才能被活化，所以一 般需要CD4+T细胞（Th1细胞）的辅助。 （1）CD4+T细胞诱导APC表达或上调协同刺激分子， 为CD8+T细胞提供足够强的第二信号。 （2）已活化的CD4+T细胞通过分泌IL-2辅助CD8+T细 胞激活。

T细胞激活的信号转导 信号转导是免疫细胞激活的重要步骤。通过信号 转导识别信号进入细胞核，引起基因的转录激活 和表达。 主要有磷脂酰肌醇途径，MAPK途径等。

增殖（proliferation） T细胞接受了双活化信号后，合成和分泌其生长所 需的各种细胞因子及其受体，其中最重要的是IL-2 及其高亲和性受体IL-2R。

T细胞活化后的表现 ①分泌CK Th1 IL-2、IFN-γ 、TNF-β 增强并参与细胞 免疫应答，调节Th2。 Th2 IL-4、5、6、10 增强体液免疫应答， 调节Th1。 ②表达CKR 如IL-2R等 ③克隆扩增 ④分化成效应细胞及效应分子

分化（differentation） T细胞分化是未致敏细胞转化成为执行不同功能的 效应细胞和记忆细胞的过程。

CD4+T细胞分化

CD8+T细胞分化 在Th细胞的辅助下分化为CTL，表达颗粒酶、 穿孔素及FasL以及各种细胞因子。 记忆细胞的产生 再次遇到相同抗原刺激时可迅速激活，产生比 初次应答更迅速更强烈的免疫应答。记忆细胞为机 体提供长期的抗微生物及其产物的保护，是疫苗接 种提供保护性免疫的基础。

效应阶段 T细胞活化后，经克隆扩增及功能分化，成为效应T 细胞。效应T细胞具有合成并分泌特殊效应分子和表 达特殊膜分子的能力，籍此可发挥辅助、炎症、杀 伤等免疫效应。

CD4+T细胞的效应 Th1细胞主要通过产生促炎性细胞因子动员单核细 胞进入感染部位，并在局部积聚，活化M。 活化的M吞噬和杀伤活性增强，在炎症局部 有效的吞噬和消灭胞内病原菌，抗原提呈功能增 强放大了T细胞的免疫应答。 Th2细胞主要通过与B细胞直接接触和分泌细胞因 子促进B细胞对蛋白质抗原的应答。

CD8+T细胞（CTL）的效应 到达抗原部位后，TCR特异性识别靶细胞表面 MHC-I类分子提呈的抗原肽，杀伤靶细胞。 黏附分子使得CTL与靶细胞膜紧密接触，避免了 误伤无辜。 穿孔素 颗粒酶 FasL TNF和IFN-γ

NKT细胞介导的免疫应答 识别非经典MHC分子CD1d提呈的脂类分子 主要通过分泌细胞因子调节免疫应答，并通过释 放颗粒杀伤肿瘤细胞。 在自身免疫，抗感染，抗肿瘤免疫中发挥重要作 用

γδT细胞介导的免疫应答 外周血T细胞中比例小于10% 主要位于粘膜组织中 直接识别抗原，无需APC辅助，作用无MHC限 制性 主要识别某些细菌和病毒抗原，在粘膜免疫中 发挥重要作用