Anticholinergic Drugs 第二节　抗胆碱药 Anticholinergic Drugs

胆碱受体拮抗剂 作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态

抗胆碱药分类 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性 M受体拮抗剂 解痉药 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂) 降压药

M胆碱受体拮抗剂 治疗 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 (抗M样作用) 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 消化性溃疡 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等 治疗 消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等

神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 用于治疗重症高血压 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 用于治疗重症高血压

神经肌肉阻断剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 临床用作麻醉辅助药 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药

升麻

一、M胆碱受体拮抗剂分类 1.生物碱类 -硫酸阿托品，东莨菪碱 2.合成类 -溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索

(一)生物碱类 硫酸阿托品　 Atropine Sulphate

1、发现 1831年 分离 历史悠久的药物（毒物） 1880年 阐明结构 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年 分离 1880年 阐明结构

2、结构和命名 -（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物

结构特点 莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体

莨菪烷（Tropane） 莨菪烷 -3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo） -3β位羟基为伪莨菪醇（exo） 手性碳： C1、C3和C5 内消旋而无旋光性

莨菪酸 莨菪酸（托品酸， Tropic acid） -α-羟甲基苯乙酸 天然的(-)-莨菪酸为S-构型

莨菪碱 (-)-莨菪碱（天仙子胺） -即(-)-莨菪酸与莨菪醇形成的酯

外消旋体 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱

Atropine来源 制备 经提取法或全合成法 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取

3、理化性质 碱性 水解性 鉴别反应

1）碱性 阿托品呈碱性，水溶液使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应

2）水解性 碱性时易水解 -成莨菪醇和消旋莨菪酸 -遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.5~4.0 最稳定

3）鉴别反应 Vitali反应(专有反应) 重铬酸钾氧化（了解） 生物碱显色剂（了解）

Vitali反应 莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失

4、作用 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 由于药理作用广泛

5、结构改造 Atropine问题 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用

Atropine的结构改造产物

Atropine类似物 甲溴东莨菪碱 氢溴酸东莨菪碱

氢溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱 氢溴酸山莨菪碱 654-1 天然品 654-2 人工合成消旋品

结构与中枢作用的关系 构效 极性与血脑屏障 6，7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱； 氧桥 → 亲脂性↑ → 中枢作用↑ 氧桥 → 亲脂性↑ → 中枢作用↑ 羟基 → 极性↑ → 中枢作用↓ 构效 6，7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱；

中枢作用 东莨菪碱〉阿托品〉樟柳碱〉山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱

葛根

(二)合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）

作用 较强的外周抗M胆碱作用 弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性

发现 从Atropine结构改造中发展

Atropine的缺点 -寻找选择性高，作用强，毒性低 由于药理作用广泛，常引起多种药理反应 对Atropine进行结构改造的目标 -具有新适应症的合成抗胆碱药

Atropine的结构分析 药效基本结构

M受体拮抗剂与激动剂的比较 均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合 分子中其它部分与受体的附加结合，产生拮抗剂与激动剂的区别

非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹 比哌立登 苯海索 丙环定 奥芬那君

构效关系 药效结构 联结结构 正离子基团 环状基团 分子中存在羟基利于与受体的结合

合成抗胆碱药的发展方向 寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 选择性拮抗胃肠道M1受体

淡豆豉

二、N胆碱受体拮抗剂 N1受体阻断剂 作用于神经节 降压药 美卡拉明，六甲溴胺； N2受体阻断剂 作用于神经肌肉接头处 外周肌肉松弛药

肌松药分类 中枢性肌松药 外周性肌松药 -氯唑沙宗 -去极化型 时间短 氯化琥珀胆碱， -非去极化型 易控、较安全 阿曲库胺，泮库溴铵； -去极化型 时间短 氯化琥珀胆碱， -非去极化型 易控、较安全 阿曲库胺，泮库溴铵； -双重作用 溴己氨胆碱 短时间去极化，长时间非去极化； 临床一般用非去极化药物

（一）去极化型肌松药 氯琥珀胆碱 （Suxamethonium Chloride） 由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制 适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛

（二）非去极化型肌松药 右旋氯筒箭毒碱　 d-Tubocurarine Chloride

作用特点 第一个非去极化型肌松药，作用较强 注射液多用于腹部外科手术 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术

苯磺阿曲库铵 Atracurium Besilate

1、结构特点 分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结

2、代谢特点：软药 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应

Soft Drug A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role. p446

软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷

泮库溴铵　 Pancuronium bromide

作用特点 雄甾烷衍生物, 但无雄激素样作用

非去极化型肌松药的结构特点： 1、双季铵结构； 2、两个氮原子相隔10~12个原子； 3、季氨氮原子上有较大取代基，多数含有苄基四氢异喹啉结构。

主要学习内容 重点药物 -硫酸阿托品、右旋氯筒箭毒碱 抗胆碱类药物的分类和作用 极性与作用部位的关系 软药（苯磺酸阿曲库铵）

谢谢！

思考题 1．阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。 2．硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。 3．为什么阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均具有托烷生物碱鉴别反应？ 4．写出软药的定义，并举例说明。