第二十一章 治疗充血性心力衰竭药 Drugs Used in Congestive Heart Failure

第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）或称慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency) ，是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。

心功能不全时病理生理变化 1 CHF时心功能的改变 2 3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 4 5 6 心肌结构变化 其他内源性血管活性物质的变化 5 心肌β肾上腺素受体与其信号转导的变化 6

心功能障碍 输出量↓ 神经激素↑ 心肌β1受体↓ 血管收缩 阻抗↑ 后负荷 ↑ 水钠潴留 血容量↑ 静脉淤血 前负荷↑ 心肌收缩力↓ 阻抗↑ 后负荷 ↑ 水钠潴留 心肌肥大、重构、 顺应性↓ 血容量↑ .. 血管重构、肥厚、顺应性↓ 静脉淤血 前负荷↑

治疗CHF药物的发展 1785年 首次应用强心苷治疗水肿 1920年 治疗CHF 纠正血液动力学异常 修复衰竭心肌的生物学性质 逆转心肌异常 50~80年代 纠正血液动力学异常 1990~2000年 修复衰竭心肌的生物学性质 逆转心肌异常 2001年

治疗CHF的药物分类 利尿药 强心苷 地高辛 卡托普利 氢氯噻嗪 卡维地洛 依那普利 呋噻米 美托洛尔 氯沙坦 螺内酯 ACEI β-RB ARB 利尿药 β-RB 强心苷 卡托普利 依那普利 氯沙坦 氢氯噻嗪 呋噻米 螺内酯 地高辛 卡维地洛 美托洛尔

其他治疗CHF的药物 钙通道阻滞药 氨氯地平 非苷类正性肌力药 儿茶酚胺类 扎莫特罗、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农 儿茶酚胺类 扎莫特罗、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农 血管扩张药 硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪

第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, ACEI） 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 培哚普利（perindopril） 血管紧张素Ⅱ受体阻断药（Angiotensin ⅡRrceptor Blockers, ARB） 氯沙坦（losartan） 伊贝沙坦（irbesartan） 缬沙坦（valsartan）

ACEI 血管紧张素原 肾素抑制药 肾素 缓激肽 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE） 血管紧张素Ⅱ 降解产物 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体） AT1受体阻断药 血管舒张 交感神经递质释放减少 醛固酮分泌减少 减少细胞增殖 收缩血管 促交感神经递质释放 促进醛固酮分泌 细胞增殖

[药理作用] 拮抗AngⅡ对心血管系统的作用，产生： （1）逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化。 （2）血管张力下降，改善血流动力学，减轻心脏的后负荷。 （3）醛固酮分泌减少，避免钠、水潴留及钾、镁的丢失。

[临床应用] 适用于血浆肾素活性提高、AngⅡ增多所导致血管壁和心肌肥厚及纤维化的CHF。

第三节 利尿药 1 促进钠、水排泄，降低心脏前负荷 2 降低心脏后负荷 3 防止心肌重构

利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用 呋噻米 furosemide 1.缓解心衰症状 2.充分控制体液潴留 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 螺内酯 spironolactone

[不良反应] 电解质丢失 1 神经内分泌激活 2 低血压和氮质血症 3

第四节 β受体拮抗药 β-Adrenergic Receptor Antagonists 美托洛尔（metoprolol） 第四节 β受体拮抗药 β-Adrenergic Receptor Antagonists 卡维地洛（carvedilol） 美托洛尔（metoprolol） 拉贝洛尔（labetalol） 比索洛尔（bisoprolol）

[药理作用] 1 抑制交感神经兴奋 2 上调心肌的β受体 3 抑制RAAS激活

[临床应用] Ⅱ~ⅢCHF为最佳临床适应证。 宜与利尿药、ACEI及地高辛合用。

第五节 正性肌力药 强心苷类（cardiac glycosides） 地高辛（digoxin） 洋地黄毒苷（digitoxin） 第五节 正性肌力药 强心苷类（cardiac glycosides） 地高辛（digoxin） 洋地黄毒苷（digitoxin） 毛花苷C（lanatoside C） 毒毛花苷K（strophanthin K）

地高辛（digoxin)

[体内过程] 1．吸收 2．分布 3．代谢 4．排泄 地高辛以原形从肾脏排出，约占60%～90%，肾功能不全者易中毒。t1/2为36h。

药物 吸收率% 蛋白结合率% 肝肠循环% 原形肾排出% t1/2 几种常用强心苷体内过程比较 药物 吸收率% 蛋白结合率% 肝肠循环% 原形肾排出% t1/2 洋地黄毒苷 90~100 97 27 10 5~7d 地高辛 60~85 <30 6.8 60~90 33~36h 毛花苷丙 20~40 5 少 90~100 33h 毒毛花苷K 2~5 5 少 90~100 12~19h

[药理作用] 对心脏的选择作用 一 对神经系统的作用 二 正性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 利尿作用 三

1.正性肌力作用（positive inotropic action） 左室内压最大上升速度dp/dtmax 增大 对心脏的选择作用 一 1.正性肌力作用（positive inotropic action） 左室内压最大上升速度dp/dtmax 增大 心肌最大缩短速度Vmax加快 正性肌力作用的特点： ①心肌收缩敏捷，舒张 期相对延长 ②加强心肌收缩力的同 时，耗氧量并不增加 ③增加心排出量

Na+-K+·ATP酶α亚单位的结构及强心苷作用点(模式图) 1 2 3 4 5 6 7 8 β P Na+ Cardiac Glycosides K+ C N ATP Na+-K+·ATP酶α亚单位的结构及强心苷作用点(模式图)

Ca2+ stores (sarcoplasmic reticulum) Voltage-sensitive slow Ca2+ channel Na+ /Ca2+ Exchange Na+ /K+ ATPase Ca2+ K+ Na+ ATP Ca2+ stores (sarcoplasmic reticulum) free Ca2+ myofibrils

Cardiac glycosides Ca2+ stores (sarcoplasmic reticulum) K+ Na+ ATP Ca2+ K+ Na+ Ca2+ stores (sarcoplasmic reticulum) free Ca2+ myofibrils

【正性肌力作用机制】 地高辛 （－） Na+-K+·ATP酶 [Na+]i↑ Na+/Ca2+ [Ca2+]i↑

2.减慢心率 负性频率作用 （negative chronotropic action） 继发于正性肌力作用 增加心肌对迷走神经的敏感性

3.对传导组织的影响 传导减慢： 继发于正性肌力作用 兴奋迷走神经而减慢房室结Ca2+内流 大剂量减慢房室和浦氏纤维的传导速度

4. 心电图表现 P-R间期延长 Q-T间期缩短 P-P间期延长 T波低平或倒置，S-T段呈鱼钩状

对神经系统的作用 二 抑制交感神经活性(正性肌力作用所继发) 中毒量兴奋交感神经中枢 增强迷走神经的活性

抑制肾小管细胞Na+-K+·ATP酶, 产生直接利尿作用 三 心排出量增多，产生间接利尿作用 抑制肾小管细胞Na+-K+·ATP酶, 产生直接利尿作用

用于各种原因所致收缩功能障碍的心功能不全。 [临床应用] 1．治疗慢性心功能不全 用于各种原因所致收缩功能障碍的心功能不全。

2．抗心律失常 ⑴心房纤颤 地高辛抑制房室传导，是降低房颤心室率的首选药物。 ⑵心房扑动 ⑶阵发性室上性心动过速

[不良反应] 1．胃肠道反应 2．中枢神经系统反应 头痛、黄视、绿视及视力减退等症状。 视觉障碍属中毒先兆，是停药指征之一。

3．心脏反应 ①快速型心律失常 室性期前收缩出现较早而常见，是停药的指征之一。 ②房室传导阻滞 ③窦性心动过缓 心率低于60次/分，为中毒先兆，是停药指征之一。

[影响心肌对强心苷敏感性的因素] 病理状态 离子的影响 血液的pH影响 低血钾、低血镁、高血钙 年龄 合并用药 奎尼丁、排钾利尿药、维拉帕米、拟肾上腺素药 低血钾、低血镁、高血钙

正常肌力作用 效应 地高辛血药浓度（ng/ml） 地高辛血药浓度与作用之间的关系 1.0 效应 0.5 2.0 1.5 2.5 毒性 毒性

[强心苷中毒的治疗] (1)快速型心律失常 停药、静滴氯化钾 室性心动过速及心室颤动——利多卡因 极严重的地高辛中毒——地高辛抗体 (2)缓慢型心律失常 窦性心动过缓和房室传导阻滞 苯妥英钠 阿托品

苯妥英钠 促使强心苷与Na+-K+·ATP酶解离 阻钠内流，降低普肯耶纤维的自律性

[给药方法] 1 全效量法 速给法 缓给法 2 维持量 3 每日维持量法

第六节 其他抗CHF药物 非苷类正性肌力作用药（Positive Inotropic Drugs of Nonglycosides） 儿茶酚胺类 扎莫特罗（xamoterol） 多巴酚丁胺（dobutamine） 异布帕明（ibopamine） 磷酸二酯酶抑制药（Phosphodiesterase-Ⅲ Inhibitor） 米力农（milrinone） 维司力农（vesnarinone）

钙通道阻滞药(calcium channel blockers) 氨氯地平（amlodipine） 作用出现较慢、作用维持时间较长，在治疗CHF时不伴有损害性神经激素方面的作用。

常用于CHF的扩血管药 肼屈嗪 舒张小动脉 0 + + + 硝普钠 舒张动脉、静脉 + + + + + + 药 物 作用部位与机制 降低前负荷 降低后负荷 硝酸酯类 主要舒张静脉 + + + + 肼屈嗪 舒张小动脉 0 + + + 硝普钠 舒张动脉、静脉 + + + + + + 哌唑嗪 舒张动脉、静脉 + + + +

大纲要求 掌握强心苷类的药理作用、作用机制、药动学特点、临床应用、不良反应及防治、给药方法及药物相互作用。 掌握肾素-血管紧张素系统药物抗心力衰竭的药理作用及临床应用。 熟悉β受体阻断药及利尿药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及主要作用机制、临床应用。 了解卡维地洛、多巴酚丁胺、米力农及血管扩张药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及临床应用。

A型题 答案 答案 1．地高辛对下列哪种原因引起的慢性心功能不全疗效最好 A．高血压、瓣膜病 B．心肌炎、肺心病 C．缩窄性心包炎 D．严重二尖瓣狭窄、维生素B1缺乏 E．甲状腺功能亢进、贫血 2．地高辛治疗心房颤动的主要机制是 A．加强浦肯野纤维自律性 B．缩短心房有效不应期 C．延长心房有效不应期 D．抑制窦房结 E．减慢房室传导 答案 答案

答案 答案 3．地高辛治疗慢性心功能不全的原发作用是 A．增加心输出量 B．改善心肌能量代谢量 C．减慢心率 D．增强心肌收缩力 E．降低心肌耗氧 4．地高辛加强心肌收缩力是通过 A．抑制迷走神经递质释放 B．兴奋β受体 C．直接作用于心肌 D．交感神经递质释放 E．阻断迷走神经 答案 答案

5．地高辛引起心律失常最为常见的是 A．窦性心动过缓速 B．心脏传导阻滞 C．室性心动过速 D．室上性心动过 E．室性早搏 6．洋地黄中毒出现室性心动过速时宜选用 A．硫酸镁 B．氯化钠 C．苯妥英钠 D．呋塞米 E．阿托品 答案 答案

7．肾功能不全患者易蓄积中毒的药物是 A．洋地黄毒苷 B．氯沙坦 C．地高辛 D．铃兰毒苷 E．哌唑嗪 8．治疗地高辛轻度中毒可用 A．阿托品 B．口服氯化钾 C．地高辛抗体 D．硫酸镁 E．葡萄糖酸钙 答案 答案

9．能逆转心肌肥厚，降低病死率的抗慢性心功能不全药是 A．米力农 B．卡托普利 C．扎莫特罗 D．硝普钠 E．多巴酚丁胺 10．下列不能用于心源性哮喘的药物是 A．硝普钠 B．毒毛旋花子苷K C．吗啡 D．氨茶碱 E．异丙肾上腺素 答案 答案

答案 答案 11．洋地黄毒苷中毒引起快速型心律失常，下述治疗措施中错误的是 A．停药 B．口服或静滴氯化钾 C．用苯妥英钠或利多卡因 D．给呋塞米 E．给考来烯胺，以打断洋地黄毒苷的肝肠循环 12．下列药物能增强地高辛的毒性是 A．氯化钾 B．螺内酯 C．苯妥英钠 D．普萘洛尔 E．奎尼丁 答案 答案

13．地高辛的T1/2为36h，若每日给予维持量，则达到稳态血药浓度约需 A．5 d B．12 d C．3 d D．10 d E．6 d 14．地高辛中毒出现哪种情况不宜给予氯化钾 A．二联律 B．房室传导阻滞 C．室性早搏 D．室性心动过速 E．室上性心动过速 答案 答案

B型题 答案 答案 A．卡托普利 B．氨力农 C．洋地黄毒苷 D．多巴酚丁胺 E．氢氯噻嗪 15．磷酸二酯酶抑制药是 16．血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药是 A．依那普利 B．米力农 C．地高辛 D．哌唑嗪 E．扎莫特罗 17．降低前、后负荷，改善心功能的药物是 18．防止和逆转心室肥厚的药物是 答案 答案

X型题 19．影响心功能的因素有 A．收缩性 B．心率 C．前负荷 D．后负荷 E．心肌氧耗量 20．地高辛的药理作用有 A．正性肌力作用 E．P-R间期延长 答案 答案

21．地高辛的临床应用为 A．慢性心功能不全 B．心房纤颤 C．心房扑动 D．阵发性室上性心动过速 E．室性心动过速 22．诱导地高辛中毒的因素有 A．低血钾 B．高血钙 C．低血镁 D．心肌缺血 E．药物相互作用 答案 答案

23．地高辛的不良反应有 A．金鸡纳反应 B．首剂现象 C．胃肠道反应 D．神经系统反应 E．心毒性反应 24．地高辛中毒可引起 A．室性早搏 B．房室传导阻滞 C．室性心动过速 D．心室纤颤 E．窦性心动过缓 答案 答案

25．地高辛对心衰的治疗作用可表现为 A．心输出量增加 B．利尿 C．使已扩大的心脏缩小 D．降低中心静脉压 E．心率加快 26．急性左心衰竭肺水肿可选用 A．利多卡因 B．呋塞米 C．吗啡 D．氨茶碱 E．维拉帕米 答案 答案

答案 答案 27．地高辛可用于治疗 A．窦性心动过缓 B．室上性心动过速 C．室性早搏 D．心房纤颤 E．房室传导阻滞 28．ACEI治疗慢性心功能不全是通过以下哪些途径 A．与ACE结合并抑制其活性 B．使AngⅡ生成减少 C．使醛固酮分泌减少 D．扩张血管 E．防止及逆转心血管重构 答案 答案

29．应用强心苷时的停药指征有 A．色视障碍 B．室性早搏 C．窦性心动过缓心率低于60次/分 D．恶心呕吐 E．腹痛 答案 答案 30．以下哪些是β受体阻断药的作用 A．改善心功能与血流动力学 B．抑制交感神经过度兴奋减慢心率 C．抑制RAAS的激活 D．上调β受体 E．降低心脏耗氧量 答案 答案

思考题 1.简述强心苷类正性肌力特点及作用机制。 2.强心苷类中毒有哪些表现？如何治疗？ 3.简述血管紧张素转化酶抑制药的药理作用。 4.简述β受体阻断药治疗CHF的作用。 5. β受体阻断药治疗CHF时，应注意 哪些问题？

选择题答案： 1A 2E 3D 4C 5E 6C 7C 8B 9B 10E 11D 12E 13E 14B 15B 16A 17D 18A 19ABCDE 20ABC 21ABCD 22ABCDE 23CDE 24ABCE 25ABCD 26BCD 27BD 28ABCDE 29ABC 30ABCDE

地高辛的正性肌力作用机制：地高辛与心肌细胞膜上的Na+-K+·ATP酶结合并抑制其活性，使胞内Na+增多后，又通过Na+-Ca2+双向交换机制，使Na+外流增加，Ca2+内流增加；或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，最终导致细胞内Na+浓度下降，Ca2+浓度上升，后者又使肌浆网摄取Ca2+增多，储存Ca2+增多；并通过“以钙释钙”的方式促使肌浆网释出更多Ca2+。 正性肌力作用特点为：①加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，因此舒张期相对延长；②加强衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低；③增加CHF患者心排出量。

①快速型心律失常 ②房室传导阻滞 ③窦性心动过缓 地高辛中毒的治疗： ①停用地高辛类及排钾利尿药，补钾（口服或静点）；②缓慢型心律失常给予阿托品；③快速型室性心律失常用利多卡因或苯妥英纳；严重中毒给予地高辛抗体。

药理作用： 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利，抑制AngⅠ向AngⅡ的转化，AngⅡ生成减少，同时卡托普利还抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，促进NO和PGI2的生成，扩张血管改善血流动力学异常；醛固酮分泌减少，减轻钠水潴留，防止心肌纤维化；通过IP3及PLC途径，抑制原癌基因c-fos、c-myc表达，抑制细胞增殖，防止及逆转心血管重构；抑制交感神经活性；保护内皮细胞。

β受体阻断药通过抗交感神经及RAAS而治疗CHF： ①改善心功能与血流动力学 ②抑制交感神经过度兴奋和上调β受体 ③抑制RAAS的激活 ④抗心律失常与抗心肌缺血作用

①观察时间应较长，一般心功能改善的平均奏效时间为3个月（心功能改善与治疗时间呈正相关），即其慢性效果显著。 ②应从小剂量开始，逐渐增加至使患者既能够耐受又不致引起CHF的剂量，开始剂量偏大将导致CHF加重。 ③在充分使用利尿药、ACE抑制药和地高辛基础上，应用β受体阻断药。对扩张型心肌病CHF 的疗效好。 ④对严重心动过缓、左室功能衰竭、重度房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。应定期检查血尿素氮、肌酐。

编者：王芳（华中科技大学同济医学院） 石卓

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