肿 瘤 免 疫 武汉大学基础医学院 免疫学教研室 熊 洁

肿瘤免疫（immunity to tumors） 主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容

第一节 肿 瘤 抗 原

肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以及过度表达的抗原物质的总称 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子

肿瘤抗原的分类 一、根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原 二、根据编码抗原的基因不同分类 正常基因编码的肿瘤抗原 突变基因编码的肿瘤抗原 病毒基因编码的肿瘤抗原

三、根据诱发因素不同分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原 胚胎抗原

(一)肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA） 指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常细胞上的抗原 高特异性TSA：理化因素诱发的TSA 低特异性TSA：病毒诱生的TSA 因此类抗原是通过动物肿瘤移植排斥实验发现和证实的，又称肿瘤特异性移植抗原（ tumor specific transplantation antigen, TSA TSTA）

（1）理化因素诱发的TSA 化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等 物理致癌因素：紫外线、X-射线等

此类抗原是嵌合在肿瘤细胞双层类脂膜中的糖蛋白，有较强的免疫原性，易被宿主免疫系统识别和排斥 理化因素诱发的肿瘤抗原，在不同种系、同种系的不同宿主、甚至同一宿主的不同部位，其肿瘤抗原特异性各异 此类抗原的特点是：个体特异性强

（2）病毒诱发的肿瘤抗原 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，进而生成病毒基因编码的蛋白，并以病毒肽－MHC I类分子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面 病毒诱发的肿瘤抗原与理化因素诱发的不同，其无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性

目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 乙型、丙型肝炎病毒 原发性肝癌 人乳头状瘤病毒 宫颈癌 EB病毒 鼻咽癌 人类嗜T细胞病毒 成人T细胞白血病

（3）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 在某些特定条件下，原癌基因可被激活，抑癌基因发生突变，由此出现的异常表达产物可导致正常细胞癌变 癌基因编码蛋白-----ras 突变的抑癌基因编码蛋白-----p5 染色体易位产生的融合蛋白----bcr-abl

（二）肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen, TAA) 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达，但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原等

人类常见的肿瘤抗原 一、胚胎抗原（embryonic antigen） 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失，细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个重要辅助指标。

1）甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP） 分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生 正常成人血清中含量极少（<20 ng/ml）；肝细胞发生癌变时，血清中AFP↑， >500 ng/ml AFP是原发性肝癌早期筛查、诊断、观察疗效及监视复发的一项重要指标

2）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA） 膜结合型的胚胎抗原 结肠、直肠、食道、胃、肝等处发生肿瘤时，可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高 正常浓度: <10 ng/ml，有症状病人的浓度高于正常5 -10倍 主要用于辅助诊断，分期和预后，检测治疗效果和检测肿瘤复发

二、分化抗原 细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。 三、癌基因高表达的抗原 某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达产物仅有量的差别而没有质的变化 四、过量或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原 某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白

第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制

机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，包括天然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主

特异性抗肿瘤免疫 （一）细胞免疫机制 1．CD4＋T细胞 ① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能

2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀伤肿瘤细胞

（二）体液免疫机制 1. 补体系统的溶细胞效应 2．抗体依赖的细胞介导的细胞毒ADCC作用 3．抗体的免疫调理作用 4．抗体的封闭作用 5．抗体干扰粘附作用

非特异性抗肿瘤免疫 （一）NK细胞的杀瘤效应 无需抗原致敏直接杀伤瘤细胞，不受MHC的限制，视为机体抗肿瘤的第一道防线

（二） M的杀瘤效应 ①处理和呈递肿瘤Ag→激活T细胞→产生特异性的抗肿瘤免疫应答 ② M上FcR + 特异性Ab→ADCC→杀瘤细胞 ③ M活化→释放蛋白水解酶和TNF、NO等细胞毒性因子→直接或间接杀瘤细胞

（三）γδ+T细胞的杀瘤效应 不受MHC限制，直接杀伤肿瘤细胞，同NK细胞一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线 （四）树突状细胞 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T细胞的活化增殖

第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制

与肿瘤细胞相关因素 （一）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或TAA，且免疫原性很弱，故肿瘤生长早期不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答 机体对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变”

（二）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” “抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖 血清中存在封闭因子，可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体，使瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤

（三）MHC分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子表达减少或缺失，导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应

（四）肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 某些肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类分子和肿瘤抗原，但B7等共刺激分子表达低下或缺乏，不能诱导机体产生有效的免疫应答

（五）肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子 肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答

（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡 肿瘤细胞可表达FasL，活化的肿瘤特异性T细胞高表达Fas，二者结合介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡 肿瘤细胞高表达癌基因（Bcl-2），这些分子能抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞增生 瘤细胞内某些Fas信号转导分子缺陷，抵制FasL-Fas途径介导的细胞凋亡

与宿主相关因素 （一）机体免疫系统功能低下 （二）肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能

第五节 肿瘤的免疫学治疗

肿瘤免疫学治疗的基本原则： 提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性 激发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免疫应答 在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等

一、主动免疫治疗 （一）非特异性主动免疫治疗 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应 局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化，增强其抗肿瘤免疫效应

（二）特异性主动免疫治疗 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽的疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发

第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗） 死疫苗、减毒活疫苗、类毒素 第二代疫苗（组分疫苗） 亚单位疫苗、多糖交联疫苗、 合成肽疫苗、基因工程疫苗 第三代疫苗 核酸疫苗、基因疫苗、DNA疫苗

二、免疫导向治疗（target immunotherapy） 化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞 常用细胞毒性物质有：放射性核素(131I)、抗肿瘤药物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(白喉毒素、绿脓杆菌外毒素）等

三、过继免疫治疗( adoptive immunotherapy) 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应

① 淋巴因子活化的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell, LAK细胞） 高浓度IL-2刺激来自患者或正常人外周血淋巴细胞。主要以活化的NK细胞为主

② 肿瘤浸润的淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte, TIL） 在实体瘤瘤体局部分离的淋巴细胞，体外培养经加IL-2刺激后获得更强的特异性肿瘤杀伤活性。其细胞主要是特异性Tc

③ CD3抗体活化的杀伤细胞 (CD3 antibody activated killer cell, CD3AAK) 使用CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞

四、细胞因子治疗 应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂。 以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶，配合手术治疗，能提高治愈率。 目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主要有IL-2、TNF-α、IFN-γ等。

五、肿瘤的基因治疗 将相关基因导入肿瘤细胞或效应细胞内，借助外源基因及其产物的效应，抑制肿瘤细胞生长或直接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。 （一）免疫相关基因治疗 （二）反义技术和核酶技术 （三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 （四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性

小 结

1、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念 2、机体对肿瘤的免疫应答 以细胞免疫为主 3、肿瘤的逃逸机制 4、免疫导向治疗 5、过继免疫治疗