Department of epidemiology ，Harbin Medical University 遗传流行病学 Genetic Epidemiology 哈尔滨医科大学流行病学教研室 Department of epidemiology ，Harbin Medical University

我是家族赐予的面庞 肉体消逝，而我依在 任时光荏苒 地域轮转 我独有的特性和模样 永不消亡 遗 传 Heredity 我是家族赐予的面庞 肉体消逝，而我依在 任时光荏苒 地域轮转 我独有的特性和模样 永不消亡 I am the family face; Flesh perishes, I live on Projecting trait and trace Through time to times anon, And leaping from place to place Over oblivion

脸廓上岁月承继的特 征 藐视生的禁限 代代相传—— 这就是我：人之永恒 全然不顾死神的召唤 嗓音、眼神 The years-heired feature that can In curve and voice and eye Despise the human span Of durance — that is I; The eternal thing in man, That heeds no call to die. 

种瓜得瓜 种豆得豆 种瓜得豆 种豆得瓜 因此项重大成就，他获得了诺贝尔奖美国生物化学家、现代基因工程的创始人P·伯格,伯格因此获得了1980年诺贝尔化学奖。把外界的遗传基因引入动物体内，实现DNA重组

内容概况 Content Overview 第一节 概述 Overview 第二节 遗传流行病学的研究方法 Study method 第三节 遗传性疾病的预防 Prevention

第一节 概述 Overview 遗传流行病学的概念 The concept of genetic 疾病病因中遗传与环境 的相对意义 遗传流行病学的研究对象 遗传流行病学的研究内容 The concept of genetic epidemiology The relative significance of genetic and environmental Study object of genetic Study contents of genetic

The concept of genetic epidemiology 一、遗传流行病学的概念 The concept of genetic epidemiology ？

（一）定 义 Definition 研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。 Subject which researches distribution of genetic-related diseases in the population, etiology, develops prevention and control strategies

着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控制方法 Pay attention to the role of genetic and environmental factors, the way of effect, the outcome and methods for prevention

（二）与其他概念的区别 The difference with other concepts 医学遗传学 Medical Genetics: 遗传流行病学主要是以人群为着眼点； 群体遗传学 Population Genetics ： 是研究群体中的基因频率和影响基因频率的因素，而遗传流行病学所关注的是疾病或健康状态； 传统流行病学 Traditional epidemiology ： 遗传流行病学首先考虑遗传因素和家庭相似性。

The relative significance of genetic and environmental 二、疾病病因中遗传与环境的相对意义 The relative significance of genetic and environmental

了解一种疾病在多大程度上受环境因素或遗传因素的影响是非常重要的，因为它与控制这些疾病的对策与措施有关。

（一）随着病因研究的深入，一些过去认单纯由遗传因素引起的疾病可能与环境因素有关。 Some disease solely caused by genetic factors in the past, environmental factors may be related now 例如苯丙酮尿症，在该病被发现后的20余年里人们一直认为它是一种纯粹的常染色体隐性遗传病，后来才发现其可通过食用无苯丙氨酸的食物来控制，这样可使潜在的遗传缺陷不能得以表达。

（二）一些过去认为完全由环境因素所致的疾病也可能与遗传因素有关，并且近年研究不但证实了这类疾病的遗传基础，而且确定了其易感性，进行了基因定位。 Some disease were thought caused by environmental factor completely, may related with genetic factors. Not only the genetic basis are confirmed, the genetic susceptibility are also approved, and location were find.

白喉－白喉毒素敏感性基因定位在5号染色体长臂； 脊髓灰质炎－脊髓灰质炎病毒敏感性基因在19号染色体长臂； 艾滋病（AIDS）-并非所有感染HIV者都患AIDS，宿主对HIV的抵抗力是由宿主的遗传因素所决定的（CRC5的δ－32等位基因有保护作用）等。

The relative role of genetic and environmental （三）按遗传与环境因素的相对作用 The relative role of genetic and environmental 疾病分类 Classification of Diseases 由遗传因素决定的疾病（血友病A、白化病） 基本上由遗传因素决定的疾病（蚕豆病 ） 多因子遗传病 （高血压、冠心病 ） 基本上由环境因素决定的疾病 （中毒 ）

determined by genetic factors largely determined by genetic factors Multi-gene genetic diseases largely determined by environmental factors 1、由遗传因素决定的疾病 2、基本上由遗传因素决定的疾病 3、多基因遗传病 4、基本上由环境因素决定的疾病

人为地将多基因遗传病划分为： 高遗传度多因子疾病 低遗传度多因子疾病 Multi-factorial diseases with a high heritability 低遗传度多因子疾病 Multi-factorial diseases with a low heritability

“连续的病因学谱” continuing cause spectrum 遗传 环境

三、研究对象－与遗传有关的疾病 Object of study - and genetic-related diseases

单基因遗传病 Single-gene genetic diseases ：种类较多、但发病率很低。目前已近7000种，在我国约有3％～5％的人受单基因遗传病所累； 多基因（因子）遗传病 Multi-gene genetic diseases ：多为常见病，发病率较高。我国约有15％～20％的人受多因子遗传病的危害； 染色体病 Chromosomal disease ：人类染色体数目异常或结构畸变病500余种

此外，由于人类的生活和生产活动使环境污染加剧，基因突变增加，还在不断产生一些新的遗传病疾病，人群中的遗传负荷也有增加趋势。因此，遗传流行病学的研究对象会越来越多，范围会越来越广。

四、研究内容 Contents of study 是否有家族聚集性 Familial aggregation 家族聚集性产生的原因 Occurrence cause （生活环境、遗传易感性、文化教养传递等） 疾病在家系中的传递方式 Transfer mode （单基因遗传、多基因遗传，遗传与环境因素的交互作用等） 提出疾病的预防策略和措施 Strategies and measures

第二节 遗传流行病学的研究方法 Genetic epidemiology research methods 资料的来源 Source 资料的收集 Collection 资料的分析 Analysis 分析方法 Method

一、资料来源 Data Source 家系调查 Pedigree investigation ： 即对先证者及其亲属进行调查； 一般群体调查 General population survey ： 如对一个地区、一个民族或一个种族进行调查； 特殊群体调查 Investigation of special groups ：如对暴露于某种公害或有害环境的人群、双生子、同胞对等进行的调查； 常规记录资料 Conventional log data ：包括临床诊断记录、疾病报告、死亡报告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。

二、资料收集 Data collection 结合流行病学及医学遗传学的方法进行 访问 Interview 临床检查 Clinical examination 实验室分析 Laboratory analysis

注 意 Note 严格标准 Strict standards ：统一的方法（以避免各类偏倚） 要用到遗传学特有的各种参数 Parameters ： 出生数为基数的频率； 家系调查可能涉及隐私 Privacy ：应采取适当方法尽量取得调查对象的密切合作，以获取准确的信息。

三、资料分析 Data Analysis 流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研 究 ； 流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研 究 ； 因为遗传流行病学的研究对象涉及一个特殊群体， 即有亲缘关系的人群，其研究的目的是阐明疾病在此群体中的分布、流行规律及遗传背景，因而又有它本身特有的研究与分析方法。

四、分析方法 Analysis method 家族聚集性分析 Analysis of familial aggregation 双生子分析 Twin analysis 养子和半同胞分析 Adopted children and half-sibling analysis 系谱分析 Pedigree Analysis 单基因遗传病的分析Analysis of single-gene genetic diseases（分离分析、遗传平衡定律的应用）

多因子遗传病的分析 （易患性与发病阈值、遗传度 及其估计） 遗传与环境的交互作用分析 其它分析方法 （连锁分析、连锁平衡分析等） Analysis of multifactorial genetic disease （易患性与发病阈值、遗传度 及其估计） 遗传与环境的交互作用分析 Analysis of the interaction of heredity and environment 其它分析方法 Other analytical methods （连锁分析、连锁平衡分析等）

（一）家族聚集性分析 Analysis of familial aggregation 若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。

分析方法 Analysis method 用家族史OR判断 Use OR of family history to determine 用亲属患病率或发病率判断 Use the relative prevalence or morbidity to determine 家庭相关的估计 Estimates of family-related

常用的分析方法 Commonly used methods of analysis 1、用家族史OR判断 在以人群为基础的病例对照研究中，收集病例和对照的疾病家族史，并计算OR值。如OR＞1，则认为疾病有家族史。

2、用亲属患病率或发病率判断 Determined by the relative prevalence or morbidity 患者亲属>一般人群 Relatives of patients > the general population 患者亲属>对照亲属 Relatives of patients > relatives of control 血缘关系越近，聚集性越强 The nearer blood relationship, the stronger aggregation

两个个体血缘关系的远近可用亲缘系数来形容，用R表示。 亲缘系数指两个个体携带来自共同祖先的相同的等为基因的频率。

3、家庭相关的估计 Estimates of family-related 在家系调查中，如果研究性状具有家庭聚集性，家庭各成员的表型性状往往具有相似性，这种家庭相似性可以用家庭各成员间表型相关来衡量。 一般来说，家庭表型相关越大，性状具有遗传因素影响的证据越强。 从遗传学角度考虑，基因是染色体上的一个DNA片断，在同源染色体上成对出现，从流行病学或统计学的角度考率，基因可认为是和疾病或某种表型有关的一个因素。例如人类4种血型A，B，O，血型和AB型是由A，B，O三个基因决定的。具有2个A基因（AA）的人和具有1个A基因和1个O基因(AO或OA）的人的血型为A型。有2个O基因（OO）的人血型为O型。我们常说的（或观测到的）ABO血型称为表型，有时也称性状。基因A对基因O来说是显性的，反之，基因O对基因A是隐性的。AA，AO，OO是基因型。AA和OO是纯合子，一对基因彼此相同；而AO是杂合子，一对基因彼此不同。

如果某病存在家族聚集性，那么能说该病一定是由遗传因素引起的吗？

（二）双生子分析 Twin analysis ※ 双生子研究主要用于研究多因子遗传病，通过比较同卵双生子及异卵双生子中所研究疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素在疾病发生中的相对作用。

有关概念 Related concepts 同卵双生（monovzygotic twin ，MZ)也称单卵双生，是由同一个受精卵分裂而来，其所带基因相同。 异卵双生（dizygotic twin，DZ）也称双卵双生，是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面相当于两次妊娠，仅有50％的基因相同。

双生子研究可分析以下两种类型的疾病 具有质量性状的疾病 Disease with qualitative traits 通常如果性状是离散的，如发病和不发病、疾病的不同亚型，我们称为质量性状。 具有数量性状的疾病 Disease with quantitative traits 如果性状表现为连续的，如血压、身高等性状，常假设为正态分布来分析，我们常称为数量性状。

具有质量性状的疾病 Disease with qualitative traits 对于用率来表示的非连续性变量疾病，可计算同病率进而推算遗传度。双生子中出现某疾病或性状一致的对子数占所有被调查的双生子对子数的百分比称为同病率或一致率。 所谓“一致”，是指双生子中一个具有某种性状或发生某种某种疾病时，另一个也具有相同的性状或发生相同的疾病。

C－共同罹患所研究疾病或表现所研究性状 的双生子对子数 D－双方在研究疾病或性状表现方面不一致

表1 几种疾病双生子的同病率 同卵双生子 异卵双生子 腭裂 33.3% 4.5% 先心病 7.2% 3.3% 多指（趾） 48.2% 表1 几种疾病双生子的同病率 同卵双生子 异卵双生子 腭裂 33.3% 4.5% 先心病 7.2% 3.3% 多指（趾） 48.2% 5.3%

资料分类 Data Classification 不完全确定的资料 The information is not fully defined 以上同病率的计算用于不完全确定的资料，即相当于流行病学的回顾性调查资料，在研究开始时病例已经存在，此时只需计算“患病一致”和“不一致”的对子数，不存在“不患病一致”的对子。

资料分类 Data Classification 完全确定的资料 The information is fully defined 在前瞻性研究中，即完全确定的资料中，可将 双生子的资料整理成以下表格

表2 双生子完全确定调查资料整理表 双生子Ⅰ ＋ － 双生子Ⅱ a b c d 同病率＝（a+d）/(a+b+c+d)

遗传度 Heritability h2=（CMZ－CDZ）/（1－CDZ） 在对具有质量性状疾病的双生子研究中可通过同病率计算遗传度，其公式如下： h2=（CMZ－CDZ）/（1－CDZ） CMZ、CDZ分别为同卵双生子、异卵双生子的同病率

2、具有数量性状的疾病 Disease with quantitative traits 对于多因子遗传的数量性状即连续性变量，如血压、身高等的测量值，可通过以下方法粗略估算遗传度。

a和b为一对双生子的两个测量值； n为双生子对数； D为每对双生子的相对偏差； 为每组平均相对偏差； f为D值的频数； x为D值的组中值； S为标准差；

3、双生子研究的局限性 Limitations of twin study （1）双生子是一个特殊群体，同卵双生子的出生率全世界约为3‰～4‰；异卵双生子在西欧为6‰～9‰，而东方仅为西欧的一半，因此双生子研究很难应用于罕见疾病。

（2）双生子研究的一个重要问题是卵性判断，即判断一对双生子是同卵双生还是异卵双生。无论采取什么方法都不能绝对地确定一对双生子是单卵双生，只能说他们是单卵双生的概率较大。 （3）双生子研究在计算上尚有一定问题和争议，因此最好结合其他研究方法或其他指标进行综合分析。

（三）养子和半同胞分析 Adopted children and half-sibling analysis 1、养子研究 Adopted children study 养子(adopted children)是一些夫妇因婚后不育等原因领养的子女。 养子研究(adoption studies)是通过比较分析养子与其同胞及生身父母的相似性和与其寄养同胞或父母的相似性，研究遗传与环境因素在某种疾病或性状发生中的作用。

因为养子与其领养父母及领养父母的亲子之间不存在血缘关系，但由于他们共同生活在一起，形成了生活环境相同而遗传背景不同的特殊情况，因此，通过各种研究设计，可以确定所研究的疾病中遗传因素与环境因素相对作用的大小。

常用的研究设计 Commonly used research and design 病例对照研究 Case-control study 队列研究 Cohort study 交叉分析 Crossover analysis（略）

病例对照研究 Case-control study 以患有某种疾病的养子为病例组，不患该种疾病的养子为对照组，分别回顾调查其亲生父母家系和寄养父母家系该病发病情况，如病例组亲生父母家系患病率显著高于对照组，则该病与遗传因素有关；如病例组寄养父母家系患病率显著高于对照组，则该病与环境因素有关。

病例组 患有某病的养子 对照组 未患某病的养子 亲生父母家系发病情况 a b c d a/(a+c) b/(b+d) 遗传因素 寄养父母家系发病情况 环境因素

队列研究 Cohort study 以生身父母患某种疾病送出寄养的养子为观察组，条件近似的健康父母送出寄养的养子为对照组，追踪观察并比较两组发病情况，如观察组的发病率显著高于对照组，提示该病与遗传因素有密切关系。

养子研究的缺点 Limitations of adoption studies 养子研究与双生子研究类似，其也存在数量不足的问题。它限制了该研究方法的广泛应用。 养子研究还存在着保密问题，许多寄养父母不愿让养子知道其收养身份。 因此，保存有完整的寄养证明，确认养子与亲生父母的关系，是养子研究成功的关键。

半同胞分析 Half-sibling analysis

历史上马丁家系便是一个典型的例子。在美国南北战争时期，马丁与一低能女子发生性关系并生一子，随后子孙繁衍达480人，在调查到的189人中，143人为低能或犯罪者，正常者仅46人。战争结束后，马丁又与一正常女子结婚，该系子孙达496人，均属正常。

（四）系谱分析 Pedigree Analysis 1、目的 Purpose 通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。 如果是单基因遗传病，可判断是常染色体显性遗传，还是常染色体隐性遗传或是性连锁遗传病。

2、分析方法 Analysis method ： 从先证者（proband-家系中第一个被诊断为遗传病的患者）开始，调查先证者家系中各个成员的患病情况，将调查资料按一定方式绘成系谱图 （pedigree chart）。可以根据系谱图按遗传规律分析其表型及基因型。 系谱图可全面、清晰地展示患者家庭成员中所研究疾病的发病情况。

3、结果 Results 符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传病；不符合孟德尔遗传方式，但与遗传因素密切相关，可能为多基因遗传病。

孟德尔遗传方式分类 Mendelian inheritance pattern classification 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X伴性显性遗传病 X伴性隐性遗传病 Y伴性遗传病等

有关概念 Related concepts 核心家系Nuclear Family ：系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系； 指示者Instructions :是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。指示者都位于它所指示的核心家系外，但又与核心家系内的成员有着或近或远的亲缘关系。 一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。 附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。

(五）单基因遗传病的分析 Analysis of single-gene genetic diseases 分离分析 Segregation analysis 遗传平衡定律的应用 The application of genetic equilibrium

分离分析 Segregation analysis 原理 Principle: 分离分析是通过检验单基因遗传疾病中实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式决定的理论分离比差异是否有显著性，判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式。 分离比 Segregation ratio: 是指患者在同胞总数中的比值。

结果 Results ：如果观察值与理论值之间无显著性差异，则可认为所研究的疾病符合这种遗传方式。 H0：符合某遗传方式→P＞0.05→接受H0 H1：不符合某遗传方式→P＜0.05→拒绝H0、接受H1

分类 Categories ： 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁遗传 Autosomal dominant inheritance Autosomal recessive inheritance 性连锁遗传 Sex-linked inheritance

（1）常染色体显性遗传分析 Genetic analysis of autosomal dominant 常染色体显性遗传的遗传性状或致病基因位于常染色体上，且在杂合状态下表现出相应的性状或疾病。因此，将调查的多个家庭资料汇集后进行分离分析，可判定所研究的疾病是否按常染色体显性遗传方式遗传。

此种分析的基础是假设患者均为杂合体，即父母配对仅一方患病且只有一个病理基因，婚配型为Aa×aa(A为病理基因，a为正常基因）；这种遗传方式的特点是子代患病的概率约1/2。 如果检验结果与假设的遗传方式不符，则应查明原因，如遗传方式的假设是否错误，是否存在偏倚等。

（2）常染色体隐性遗传 Autosomal recessive 常染色体隐性遗传的遗传性状或致病基因位于常染色体上，在杂合状态下不表现出相应的性状或疾病，只有隐性基因纯合体性状才表现出来。

常染色体隐性遗传方式比显性遗传方式复杂，显性遗传病人不易被遗漏。隐性遗传不同，有时即使双亲均为携带者，但因家庭较小，子女数少，子女中可能无发病者，这样的家庭往往被遗漏。 因此，常染色体隐性遗传的特点是子代患病的概率是

遗传平衡定律 Genetic equilibrium 定义：在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，则群体中的基因频率和基因型频率在一代一代繁殖传代中保持不变，这称为遗传平衡的群体，此即遗传平衡定律，亦称Hardy-Weinberg定律（简称H-W定律）。

那么，在一个随机婚配的群体中，基因型AA，Aa和aa的基因型频率分别是p2、2pq和q2且和为1。 假定一个位点上共有两个等位基因A和a（A为显性基因，a为隐性基因）基因A的频率为p，基因a的频率为q, 且p+q=1，随机婚配时子代基因型及其频率为： 精 子 A (p) a (q) 卵 A (p) AA Aa →基因型 (pp) (pq) →基因型频率 子 a (q) Aa aa (pq) (qq) 那么，在一个随机婚配的群体中，基因型AA，Aa和aa的基因型频率分别是p2、2pq和q2且和为1。

实 例 Example Ⅰ 黑酸尿症主要是由于先天性尿黑酸氧化酶缺乏，使由酪氨酸分解而来的尿黑酸不能进一步分解为乙酰乙酸而引起的。过多的尿黑酸可由尿排出，并在空气中氧化为黑色；

该病为常染色体隐性遗传病，一般发病率为1/100万。因此基因型均为纯合子aa(q2)。根据Hardy-Weinberg定律： 因为a=q2=0.000001，a=q= 正常显性基因频率p=1-q=1-0.001=0.999≈1 杂合子频率2pq=2×1×0.001=0.002 该病发病率虽然仅为1/100万，但在群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。

作用 Effect ：以群体为对象进行分析时可以用遗传平衡定律来估计群体中所研究疾病的基因频率和基因型频率。

（六)多因子遗传病的分析 Analysis of multifactorial genetic disease 1、易患性与发病阈值 Susceptibility and the incidence threshold 2、遗传度及其估计 Heritability and its estimation 重点 难点

易患性与发病阈值 Susceptibility and the incidence threshold 在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性(liability)。 人类易患性的变异在群体中呈正态分布，即大部分个体的易患性均接近于平均值，易患性很低和很高者很少。

阈值模型 Threshold model 当易患性超过一定值时，就出现疾病或性状，该值称为阈值(threshold)。 病人亲属中易患性的分布亦呈正态分布。

qra＞qg （μr-μg）↑ xra↓ G：一般人群； R：患者亲属； T：阈值； Xg：一般人群易患性均值至阈值的正态离差； 图1 一般人群和患者亲属易患性分布图

患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值。此即所谓的阈值模型(threshold model)。 了解阈值模型，并根据阈值模型来估计遗传度。

遗传度及其估计 Heritability and its estimation （1）定义：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度称为遗传度(heritability，h2)。

遗传度越高，说明遗传因素在某病发病中的作用越重要。 因此，对某种疾病的遗传度予以估计，可较好地区分在疾病发生中遗传与环境因素的相对作用。

表5 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 疾病或畸形 群体发病率(%) 患者一级亲属发病率(%) 遗传度(%) 哮喘 4.0＜ 20 80 表5 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 疾病或畸形 群体发病率(%) 患者一级亲属发病率(%) 遗传度(%) 哮喘 4.0＜ 20 80 精神分裂症 1.0＜ 10 原发性高血压 4-8 ＜ 20-30 62 消化性溃疡 4.0 ＜ 8 37 冠心病 2.5 ＜ 7 65 脊柱裂 0.17 ＜ 4 76 唇裂±腭裂 0.04 ＜ 2

遗传度的估计 Heritability estimates Falconer 法：依据是多因子遗传病的易患性阈值模型，估计遗传度 －现况研究资料 －病例对照研究资料 双生子分析法 －具有质量性状的疾病 －具有数量性状的疾病 h2=（CMZ－CDZ）/（1－CDZ）

现况研究资料分析 Cross-sectional study data 假定N=样本含量，A=样本中患者人数，q=患病率=A/N， p=1-q； R为亲缘系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4，三级 亲属=1/8。 b=先证者与亲属之间的回归系数 g 、 ra分别表示一般人群和患者亲属

X=人群易患性均值至阈值的正态离差 a=患者易患性均值至群体均值的正态离差， b的方差v= 并令 w=p/a2A，则： 根据正态分布理论，给定一 个频率q，就可以测定X及a，可查表得

各级亲属计算的遗传度（ ） h2的加权均值 h2加权均值的标准误

实 例 Example Ⅱ 有人研究先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率发现，群体频率qg=0.1%，查表xg和ag分别为3.090和3.367；一级亲属1777人中35人患病，qra=1.97%，则xra=2.060，ara=2.426。

表 各级亲属中先天性髋关节脱位的遗传度估计 表 各级亲属中先天性髋关节脱位的遗传度估计 b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060） /3.367=0.306 h2=2b=61.2%

本例一级亲属的遗传度为61. 2%、标准误为4. 1%。同样可以计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45. 6％、9. 8%和46 本例一级亲属的遗传度为61.2%、标准误为4.1%。同样可以计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45.6％、9.8%和46.4％、26.3% 。

h2的加权均值 h2加权均值的标准误 一、二、三级亲属的加权平均遗传度为58.6％，标准误为3.7%

病例对照研究资料 Case-control study data 在研究中若通过配比等方法给先证者选取可比的对照组（如同性别、同年龄等），利用先证者和其对照者亲属的现患率推算遗传度及其标准误：

式中PC为对照组亲属的不发病概率，PC=1-qc；qc为对照组亲属的发病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前。

实 例 Example Ⅲ 谢宗孟等（1983）调查克汀病时发现患者一级亲属1217人中有49人发病，qra=0.0400，对照组一级亲属45076人中有263人发病qc=0.0058，由qra得Xra=1.751 ,ara=2.154 , pra=1-qra=0.9600；由qc得 XC=2.524 ,ac=2.845 ,pc=1-qc=0.9942；本例 r=1/2,代入以上公式得 因此，地方性克汀病的遗传度为54％，标准误为4.54%。

双生子法 Twin method 对质量性状的多因子遗传病可用以下方法估计 CMZ和CDZ分别为同卵双生子和异卵双生子的同病率；n1和n2分别为同卵双生子对子数和异卵双生子对子数。

实 例 Example Ⅳ 303对双生子中，同卵双生子201对中近视一致者156对；异卵双生子102对中近视一致者47对,求其遗传度及其95％可信区间。

=0.0657 本例近视的遗传度为59％，标准误为6.57%

（七）遗传与环境的交互作用分析 Analysis of the interaction of heredity and environment 交互作用是指当两个或两个以上的致病因子共同存在时，其致病作用显著大于或小于这些致病因子的单独作用。前者称为协同作用(synergism)，后者称为拮抗作用(antagonism)。常用加法模型（或称相加模型）和倍数模型（或称相乘模型）进行分析。

遗传与环境的交互作用分析是分析遗传因素与环境因素在疾病发生中的交互作用。借助于这种分析可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中的交互作用方式与作用的强度。

常用的研究方法 Commonly used study methods 病例对照研究（熟悉） 单纯病例研究 病例－双亲对照研究 患病亲属对研究（自学）

病例对照研究 Case-control study 对病例对照研究设计二分变量的资料可整理如下表。

表4 病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理表 表4 病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理表 1：暴露 0：非暴露 表中1和0分别代表存在或不存在环境致病因素和易感基因型。 以不携带易感基因又未暴露于环境致病因素者的比值比（OR）为1，可以计算和比较所有其他各组的比值比。根据各OR值判断易感基因型与环境致病因素间的交互作用方式。

实 例 ExampleⅤ Hwang等（1995）以病例对照研究分析了母亲吸烟与α转化生长因子（TGF-α）基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系见下表 母亲吸烟、TGF-α多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析

单易感基因型阳性母亲的OR为1.0； 母亲吸烟但基因型正常母亲的OR为0.9； 而既吸烟又易感基因型阳性母亲的OR达5.5 （95%CI：2.1～14.6）； 表明了母亲吸烟与该易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应。

2、单纯病例研究 Case-only study 单纯病例研究(case-only studies)仅用病例作为研究对象来评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作用。 其设计原理是以是否暴露于环境致病因素和易感基因型为标准将资料整理成2×2表，用以计算病例暴露的比值比。

应用单纯病例研究时应注意以下几个问题 Should pay attention to the problems 病例选择应遵循传统病例对照研究中病例选择的原则。 单纯病例研究不能评价环境致病因素或基因型的独立效应，只能评价其倍数效应的偏离。

病例－双亲对照研究 case-parental control studies

优点 Benefits ：该方法简单易行，且无论是否有暴露于环境致病因素的信息，都能评估基因型的效应，因而优于单纯病例研究。 局限性 Limitations ： 在于当双亲的基因型与影响生育的疾病有关时，对照组不能代表所研究的危险人群。 另外，同单纯病例研究一样，该方法不能评估暴露的独立效应，只能估计暴露者与非暴露者基因型效应是否存在差别。

患病亲属对研究 Sick relatives pair study 患病亲属对照法(affected relative-pair method)利用患者亲属中另一个患该病的病例，观察患病亲属对中基因型的分布，检查患病亲属对间遗传一致的等位基因上特殊位点的数量。

（八）其它分析方法 Other analytical methods 综合分离分析(complex segregation analysis)：该方法是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法。 连锁分析(linkage analysis)：是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法。 连锁不平衡分析(linkage disequilibrium)：该方法常用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等。

第三节 遗传性疾病的预防 Hereditary disease prevention 遗传病的筛检 Screening 遗传病的普查和登记 Census and registration 遗传咨询与再发风险估计 Consultation and estimate 监测 Surveillance

一、遗传病筛检 Genetic disease screening 遗传病患者的早发现、早诊断，从而及早治疗是减少发病防止导致严重危害的有效方法之一。

国外一般认为以下20种遗传病可用于筛检：苯丙酮尿症、糖尿病、半乳糖血症、先天性甲状腺功能减低、同型胱氨酸尿症、组氨酸血症、酪氨酸血症、果糖不耐症、胱氨酸尿症、高胆固醇血症、囊性纤维变性、先天性肾上腺皮质增生、胱氨酸病、抗维生素D佝偻病、肾性尿崩症、肝豆状核变性、血红蛋白病、地中海贫血、G6PD缺乏症、遗传性免疫缺陷病。

我国曾在一些地区对苯丙酮尿症、半乳糖血症、G6PD缺乏症进行筛检，对发现的患者采用饮食疗法或控制其它相关环境因素，从而降低了这些疾病大发病率及其导致的疾病负担。

二、遗传病的普查和登记 The census and registration of genetic diseases 为了预防传染病，控制它在群体中的流行，首先要对某一地区的人群进行调查，明确该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量

在普查的基础上，应对所发现的危害严重（即致死、致残）的遗传病进行登记。 登记的内容力求切实、全面，以便为有效地控制这些遗传病在该地区的流行和为进一步的研究提供信息。

三、遗传咨询与再发风险的估计 Genetic counseling and recurrence risk estimation 1、定义：遗传咨询是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传疾病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育与遗传监护等予以指导。

2、遗传咨询的作用 Function of genetic counseling 可减轻患者及其亲属的心理压力，使之正确对待遗传病； 可降低人群中有害基因的频率，减少传递机会，降低发病率； 因而是预防遗传性疾病的主要措施之一。

3、分类：前瞻性咨询和回顾性咨询 Forward-looking consulting and Retrospective consulting 这些携带致病基因、可将疾病传给后代但表现型正常的人称为致病基因携带者。 如果致病基因携带者的频率较高，需要通过筛检程序检出，这对遗传病的预防具有重要意义。

致病基因携带者筛检的意义 Significance of screening for disease gene carriers ①若两个隐性致病基因携带者婚配，其后代患病（纯合体）的概率为1/4。 及时检出群体中的携带者，对他们进arrier行婚姻与生育指导，可极大地减少这类疾病的发生。

②若能及时检出显性遗传病基因携带者，可采取措施预先控制发病诱因或中间环节，防止发病或延缓病情发展。 ③染色体平衡异位者的后代发生死胎或生产染色 体异常儿的可能性较大。

（2）回顾性咨询： Retrospective consulting 如果家庭中已经出现了患病成员，对未来子女再现这种疾病的可能性进行咨询，称为回顾性咨询。 需要通过患病成员来鉴定患者本人和其他家庭成员的基因型，推算出未来再发生同样疾病危险的概率，即再发危险率。 如果再发危险率较高，应忠告咨询者采取必要的措施，预防疾病再发。

4、遗传咨询的内容 Content of genetic counseling （1）对疾病做出正确诊断 Make a correct diagnosis of disease （2）绘出完整、准确的系谱图 Draw a complete and accurate genealogy （3）计算遗传病的自发危险率 Calculate the risk rate of spontaneous genetic disease （4）提出预防、治疗对策和措施，对咨询及其子女的 婚育进行 指导 Strategies and measures

5、遗传咨询应注意的问题 Problems should be noted in genetic counseling 由于遗传性疾病的遗传方式、表现方式及影响因素十分复杂，还有许多未知的东西。因此，进行遗传咨询不要轻易提出建议，要先做详细的调查，掌握充分的资料，进行科学的分析，才能做出合理的判断和建议。要耐心地向咨询者说明和讨论，帮助他们做出自己的选择。

（二）再发风险估计 Recurrence risk estimation 单基因遗传病 多因子遗传病发病规律 single-gene genetic diseases the law of multi-factorial genetic disease

单基因遗传病 Single-gene genetic diseases 对于单基因遗传病再发危险率（recurrent risk rate）的估计，由于夫妇双方的基因型可由其本身发病情况和父母或子女患病情况来推断，可根据孟德尔定律直接对不同遗传方式的疾病进行子代再发危险率的估计。 如果根据家系提供的信息，夫妇双方或一方的基因型不能推定，可根据Bayes逆概率定理计算子代的再发危险率。

多基因遗传病 Multi-gene genetic diseases 多基因遗传病的遗传规律远比单基因遗传病复杂且发病又受环境因素影响，因此，其再发危险率估计更为困难。

（1）多基因遗传病的特点 Characteristic of Multi-gene genetic diseases ①受群体患病率影响 Affected by the prevalence of groups ：表现为常见病的亲属患病率较高，少见病的亲属患病率较低。 ②受亲属等级的影响 Affected by the relative level ：亲属关系越密切，患病率越高。 ③受患者性别影响 Affected by gender of patients ：多种基因病的两性患者不等。

④受家庭已患病人数的影响 Affected by the 病人数越多，意味着再发危险越高; number of patients in families ：一个家庭中患 病人数越多，意味着再发危险越高; ⑤受病情严重程度影响 Affected by the severity of illness ：疾病越严重，所携 带致病基因的数量越多，其亲属患病率越高。

（2）多基因遗传病再发危险率估计 Recurrence hazard rate estimation of multi-gene genetic disease 由于上述复杂情况，过去只能应用经验法估计多基因疾病的再发危险，电子计算机的应用使精确计算成为可能。为了便于咨询，我国学者根据国内调查资料，已计算出一些主要多基因遗传病在各种情况下的再发危险率。

三、监测 surveillance 遗传性疾病监测内容包括对人群环境、遗传素质以及疾病的监测。 人群环境：人类的生活、健康与遗传基础都受着环境因素直接或间接的影响。废水、废气、废渣造成的环境污染及农药污染、一些化学品、药品的不正确使用等等均会引起人类遗传物质的变化。 人类群体遗传素质的监测主要包括： 遗传性突变、生殖细胞突变、体细胞突变

监测的主要指标是突变率(Mutation frequency) ； 突变率的监测有两种含义:一是对暴露于有害环境中高危人群的监测，二是对一般人群群体背景突变率的监测。

小结 Brief summary 遗传流行病学概念 Genetic epidemiology 主要解决问题及常用方法 The main problem-solving and methods 是否有家族聚集性：家族聚集性分析 家族聚集性产生的原因：双生子分析、养子与 半同胞分析

疾病在家系中的传递方式：系谱分析 单基因遗传 Single-gene genetic：分离分 析、遗传平衡定律 多基因遗传 multi-gene genetic：阈值模 型、遗传度估计 有无主基因效应 Whether the major gene effect：综合分离分析、连锁分析 遗传因素与环境因素的交互作用分析 提出预防策略和措施 ：筛检、遗传咨询、监测