模块六　制剂新技术与新剂型

模块六　制剂新技术与新剂型 专题一 固体分技术 专题二 药物包合技术 专题三 微囊技术 专题四 新剂型简介

专题三 微囊技术 教学目标 知道微囊的概念、微囊化的目的；知道常用微囊材料。 学会微囊的常用制备方法；知道微囊技术在药物制剂中的应用。 学会典型微囊的处方及工艺分析。

专题三 微囊技术 【典型制剂】 平均粒径为32.20μm， 相对包封率为56.11％ 例1 酮康唑微囊 处方一：酮康唑 1g 明胶 4g 例1 酮康唑微囊 处方一：酮康唑 1g 明胶 4g 硫酸钠 4g 0.1mol/L盐酸 Q.S 20％氢氧化钠 Q.S 制法：明胶用适量纯化水溶胀，制成溶胶；加入酮康唑粉末研匀，制成混悬液。50℃水浴，0.1mol/L盐酸调pH至3.5～3.8，加入40％硫酸钠，显微镜观察成囊；70℃水浴下加入3倍量的纯化水，冰水浴搅拌至15℃以下，加37％甲醛固化，搅拌1小时，20％氢氧化钠调pH值8.0～9.0。静置分层，去上清液，抽滤，洗涤，冷冻干燥，即得。

专题三 微囊技术 【典型制剂】 例1 酮康唑微囊 平均粒径7.99μm， 相对包封率83.42%。 处方二：酮康唑 1g 明胶 2g 例1 酮康唑微囊 处方二：酮康唑 1g 明胶 2g 阿拉伯胶 2g 37%甲醛 Q.S 0.1mol/L盐酸 Q.S 20％氢氧化钠 Q.S 制法：明胶、阿拉伯胶分别纯化水溶胀，制成溶胶。加入酮康唑粉末研匀，制成混悬液。55℃水浴，明胶溶胶与阿拉伯胶混悬液混匀，0.1mol/L盐酸调pH值4.1～4.2，显微镜下观察成囊，加30℃纯化水，搅拌至室温。冰水浴加37％甲醛固化，搅拌1小时，20％氢氧化钠调pH值8.0～9.0。静置分层，去上清液，抽滤，洗涤，冷冻干燥，即得。

专题三 微囊技术 【典型制剂】 粒径约0.2～0.3mm， 具有缓释作用 例2 尼莫地平壳聚糖-海藻酸微囊 例2 尼莫地平壳聚糖-海藻酸微囊 处方：尼莫地平 1.0g 壳聚糖 0.4g 海藻酸钠 0.75g 氯化钙 1.5g 1.0％醋酸 Q.S 无水乙醇 Q.S 纯化水 Q.S 制法：氯化钙用1.0％醋酸溶解并加至100ml；壳聚糖用氯化钙溶液溶解并加至100ml，取25ml，加氯化钙溶液至50ml，得包囊液A。取尼莫地平，无水乙醇溶解并加至50ml；海藻酸钠加纯化水45ml溶解，加尼莫地平溶液5ml，搅匀，得包囊液B。取B液4ml，20ml/h滴入A液。静置10分钟过滤，纯化水洗涤。室温干燥48小时即得。 【问题研讨】 什么是微囊？制剂中有何用途？如何制备？

专题三 微囊技术 微型包囊术 简称微囊化，系利用天然或合成高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物（囊心物）包裹而成微囊。 药物微囊化的目的： ①掩盖不良气味及口味； ②提高药物稳定性； ③防止胃内失活或减少对胃刺激； ④使液态药物固态化； ⑤减少复方药物的配伍变化； ⑥制备缓释或控释制剂； ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效； ⑧将活细胞或生物活性物质包囊。

专题三 微囊技术 一、微囊材料 （一）囊心物和附加剂 囊心物除主药外，还包括附加剂，如稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂等。 囊心物：固体、液体。 囊心物与囊材的比例应适当，如囊心物过少，易成无囊心物的空囊。 主药与附加剂混匀后微囊化；主药单独微囊化，再加入附加剂。多种主药混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合。 不同的工艺条件对囊心物有不同要求。

专题三 微囊技术 一、微囊材料 （二）囊材 囊材要求： 性质稳定； 适宜的释放速率； 无毒、无刺激性； 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物； 具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。

专题三 微囊技术 一、微囊材料 （二）囊材 囊材类型： 天然高分子囊材：稳定、无毒、成膜性好。 半合成高分子囊材：多系纤维素衍生物，毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。 合成高分子囊材：有生物不降解的和生物可降解的两类。

专题三 微囊技术 （二）囊材 1.天然高分子囊材 明胶：平均分子量在15 000 ~25 000。分酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。两者的成囊性无明显差别。可根据药物对酸碱性的要求选用。 阿拉伯胶：常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20～100 g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。

专题三 微囊技术 （二）囊材 1.天然高分子囊材 海藻酸盐：多糖类化合物。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂；海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。 壳聚糖：甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖。 可溶于酸或酸性水溶液，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶

专题三 微囊技术 （二）囊材 2.半合成高分子囊材 羧甲基纤维素盐：阴离子型高分子电解质，如羧甲基纤维素钠（CMC-Na），常与明胶配合作复合囊材。可制成铝盐CMC-Al单独作囊材。 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）：强酸中不溶，溶于pH>6的水溶液，分子中含游离羧基。用做囊材时可单独使用，用量一般为30g/L，也可与明胶配合使用。

专题三 微囊技术 （二）囊材 2.半合成高分子囊材 乙基纤维素：不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 甲基纤维素： 用做微囊囊材的用量为10～30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮等配合作复合囊材。 羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，不溶于热水，长期贮存稳定，有表面活性。

专题三 微囊技术 （二）囊材 3.合成高分子囊材 生物不降解、且不受pH值影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等。 生物可降解的囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）等。无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。

专题三 微囊技术 二、微囊的制备 物理化学法、物理机械法和化学法 物理化学法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，又称相分离法 微囊化步骤：可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化。 相分离法：分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。

专题三 微囊技术 二、微囊的制备 单凝聚法 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 相分离法中较常用

专题三 微囊技术 单凝聚法的基本原理 将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂（强亲水性电解质，或强亲水性的非电解质），明胶分子水合膜上的水分子与凝聚剂结合，从溶液中析出而形成凝聚囊。 这种凝聚是可逆的，一旦有解除凝聚的条件（如加水稀释），可发生解凝聚，凝聚囊消失。 经过几次凝聚与解凝聚，直到凝聚囊形成满意的形状。再加以交联，成为不凝结、不黏连、不可逆的球形微囊。

专题三 微囊技术 二、微囊的制备 复凝聚法 带相反电荷的两种高分子材料作复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。适合于难溶性药物。 复合材料：明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。

专题三 微囊技术 复凝聚法的基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例） 溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电（pH值4.0～4.5时明胶带的正电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成络合物，而凝聚成囊 加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即得。 微囊的制备方法还有：物理化学法中的溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法；物理机械法中的喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法；化学法中的界面缩聚法、辐射交联法等。

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