医学病毒学 Medical Virology 第21章 肝炎病毒 高等教育出版社

目 录 1 甲型肝炎病毒 2 乙型肝炎病毒 3 丙型肝炎病毒 4 丁型肝炎病毒 5 戊型肝炎病毒 6 目 录 1 甲型肝炎病毒 2 乙型肝炎病毒 3 丙型肝炎病毒 4 丁型肝炎病毒 5 戊型肝炎病毒 6 其他肝炎病毒：庚型肝炎病毒、输血传播病毒

概述 人类肝炎病毒有5种：甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)，分属不同的病毒科属。 另有15%人病毒性肝炎病原不明，称为非甲-戊型肝炎，近年从非甲–戊型肝炎病人中分离出GB病毒–C／庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)和输血传播病毒(TTV)，但作为人病毒性肝炎病原体尚未获得公认。 巨细胞病毒、EB病毒、黄热病毒等也能引起肝炎，但肝炎不是这些病毒所致主要疾病，故未列入肝炎病毒范畴。

1.甲型肝炎病毒 甲型肝炎病毒(HAV)：甲型肝炎病原体。 ▲无包膜单正链RNA病毒(+ssRNA)，归属于小RNA病毒科嗜肝病毒属，可在传代细胞中增殖。 ▲病毒呈球形，直径约27 nm，核衣壳20面体对称 。 ▲一个血清型，与其它肝炎病毒无抗原交叉，但根据可变区序列差异分7个基因型，我国以IA亚型为主。

1.甲型肝炎病毒 致病性 ▲传染源主要是病人和隐性感染者，粪-口途径传播，传染性极强。 ▲潜伏期15-50天，发病后临床表现为发热、乏力、食欲减退、腹胀、恶心、厌油，继而出现肝肿大、压痛、肝功能损害，部分病人有黄疸，通常不会转为慢性。 ▲HAV先在口咽或唾液腺、后在肠粘膜与局部淋巴结中增殖，通过病毒血症侵入肝脏，在肝细胞和枯否细胞中增殖但不引起明显的细胞损伤，机体免疫应答引起免疫病理性肝组织损伤。

1.甲型肝炎病毒 免疫性 ▲CD8+T细胞直接杀伤及ADCC在终止感染、清除HAV过程中起关键作用。 ▲VP1-VP4衣壳蛋白诱生的中和抗体在感染末期发挥重要作用，能防止HAV再感染并维持多年。 微生物学检查 RT-PCR或化学发光免疫法检测血液、血清中病毒核酸或抗原，ELISA检测血清HAV-IgM。 防治原则 ▲注意饮食卫生，切断传播途径。 ▲我国主要接种HAV减毒活疫苗，也有灭活疫苗。

2.乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒(HBV)：乙型肝炎病原体。 乙型肝炎是全球性公共卫生问题，全世界乙型肝炎病人及无症状HBV携带者高达3.5亿，其中我国乙型肝炎病人及无症状HBV携带者约有1.3亿。 HBV危害性不仅是引起乙型肝炎，HBV还可通过母婴垂直传播导致婴儿先天性感染或成为HBV无症状携带者，HBV持续感染可诱发原发性肝细胞癌。

2.乙型肝炎病毒 HBV ▲双链DNA病毒(dsDNA)，归属于嗜肝DNA病毒科。

2.乙型肝炎病毒 ▲大球形颗粒：Dane颗粒，完整的HBV，抗原构造：①HBV表面抗原(HBsAg)：脂质双层中的外衣壳蛋白； ②HBV核心抗原(HBcAg)：内衣壳蛋白；③e抗原(HBeAg)：HBcAg被蛋白酶裂解后暴露的抗原，可外分泌。 ▲小球形颗粒：病毒复制过程中过剩的HBsAg装配而成，无病毒核酸，无感染性。 ▲管形颗粒：串联的小球形颗粒组成。

2.乙型肝炎病毒 HBV基因组结构与功能 ▲由较短正链和较长负链组成 ▲负链中有相互重叠的S、C、P和X编码区。 ▲S区S、PreS1、PreS2基因编码HBsAg、PreS1和Pre-S2蛋白；C区C、PreC基因编码HBcAg、Pre-C蛋白。 ▲P区编码DNA聚合酶，该酶还有逆转录酶、核酸酶H的功能，逆转录功能与HBV致癌有关。 ▲X区编码HBxAg蛋白，能反式激活宿主细胞某些癌基因，在HBV诱发肝细胞癌过程中起重要作用。

2.乙型肝炎病毒 HBV DNA复制过程 ▲负链为模板，病毒DNA聚合酶延长补全单链区，形成完整环状双链DNA。 ▲负链为模板，细胞RNA聚合酶转录成前基因组RNA (pgRNA)，作为合成子代DNA的模板。 ▲pgRNA与病毒DNA聚合酶装入HBcAg组成的内衣壳中形成核心颗粒，病毒DNA聚合酶以pgRNA为模板合成全长DNA负链，病毒DNA聚合酶降解pgRNA，病毒DNA聚合酶以新合成负链DNA为模板合成正链DNA。

2.乙型肝炎病毒 HBV复制周期

2.乙型肝炎病毒 HBV培养与动物感染模型 ▲HBV至今不能在体外细胞中培养。 ▲目前采用HBV DNA转染肝癌细胞系统扩增病毒。

2.乙型肝炎病毒 致病性 ▲传染源主要是病人或无症状携带者。 ▲主要通过血液及注射途径传播，也可经母婴途径存在性途径传播。 ▲感染后可有无症状携带、急性肝炎、慢性肝炎和重症肝炎等不同的临床表现。 ▲致病机制：HBV对肝细胞无明显的直接损伤作用，HBV抗原诱发机体免疫病理反应是肝细胞损伤的主要原因，如HBsAg和感染肝细胞自身脂蛋白抗原LSP的抗体介导Ⅱ和Ⅲ型超敏反应、上述抗原诱导的CTL直接杀伤作用和Th1参与的迟发型超敏反应。

2.乙型肝炎病毒 免疫性 ▲HBsAg和抗-HBs：HBsAg 有不同亚型，各亚型均有共同抗原表位a以及不同时存在的抗原表位d/y和w/r，构成了adr、adw、ayr、ayw四个基本亚型，我国汉族以adr为主、少数民族以ayw多见，均可刺激机体产生的抗-HBs为主要保护性抗体；Pre-S1和PreS2诱生的抗-PreS1和抗-PreS2也有保护作用。 ▲HBcAg和抗-HBc： HBcAg抗原性强，刺激机体产生的抗-HBc无保护作用，但维持较久。 ▲HBeAg和抗-HBe：HBeAg刺激机体产生的抗-HBe有一定保护作用。

2.乙型肝炎病毒 微生物学检查 ▲实时荧光定量PCR定量检测血标本中HBV DNA可用于临床诊断和治疗效果评价。 ①HBsAg阳性：HBV感染，血液有传染性。 ②抗-HBs阳性：病人开始恢复或痊愈。 ③抗-HBc阳性：IgM阳性表示病毒复制、血液传染性强，IgG阳性常为HBV既往感染。 ④HBeAg阳性：HBV复制，血液传染性强。 ⑤抗-HBe阳性：病毒停止复制，机体获得免疫力。

2.乙型肝炎病毒 + - 临床意义或解释 乙肝5项常见检测结果的临床解释 HBsAg HBe Ag 抗- HBs 抗-HBc IgM IgG 肝功正常为携带者，异常为患乙肝 急性乙肝，慢性乙肝急性发作 急性乙肝，“大三阳”，传染性很强 急性乙肝恢复期，慢性乙肝， “小三阳” 肝炎恢复期 曾感染或“窗口期” 疫苗接种成功，曾感染已恢复

2.乙型肝炎病毒 防治原则 ▲控制传染源、切断传播途径，接种乙肝疫苗。高效价抗-HBs人免疫球蛋白(HBIg)用于紧急预防或HBV阳性母亲分娩的婴儿。 ▲常用药物为嘌呤核苷类似物阿德福韦、恩替卡韦和脱氧胞嘧啶核苷类似物拉米呋啶等。

3.丙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒(HCV)：丙型肝炎病原体。 ▲HCV为单正链RNA病毒(+ssRNA)，归属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。 ▲根据基因序列差异分6个基因型及若干亚型，我国以1b和2a II型为主。 ▲目前仅报道HCV JFH-1株可感染JFH-1/HCVcc细胞并增殖，黑猩猩是唯一敏感动物。

3.丙型肝炎病毒 致病性 ▲病人及隐性感染者是主要传染源。 ▲主要经血传播，也可经性、母婴及密切接触传播。 ▲感染后多无症状和体征，发病时往往是慢性肝炎，其病情轻重不一，但有20%肝硬化，极少数出现肝癌。 ▲致病机制：主要是HBC诱导的免疫病理损伤所致，HBC复制与增殖也对细胞有损伤作用。 免疫性 抗体出现晚、病毒E1/E2区极易发生抗原性变异，故抗体保护作用不强。

3.丙型肝炎病毒 微生物学检查 ▲常用实时荧光RT-PCR定量检测HCV RNA。 ▲也可用ELISA检测血液中HCV抗体或抗原 。 防治原则 控制传染源、切断传播途径，防止血液透析等医源性感染。HCV易变异，疫苗研制困难，目前无疫苗产品。

4.丁型肝炎病毒 丁型肝炎病毒(HDV)：缺陷病毒，常与HBV混合感染。 ▲环状负单链RNA病毒(-ssRNA)，长1.7 kb，是动物病毒中最小的基因组。 ▲核心由-ssRNA及其所结合的核心蛋白HDAg所组成，HDAg是HDV基因组编码的唯一蛋白，核心外包膜来自辅助病毒HBV，包膜中有HBsAg蛋白。

4.丁型肝炎病毒 致病性 ▲传染源为HDV和HBV混合感染者。 ▲传播途径与HBV相似，但母婴传播少见。 免疫性 HDAg诱导机体产生的抗-HD无保护作用。

5.戊型肝炎病毒 戊型肝炎病毒(HEV)：戊型肝炎病原体。 ▲无包膜单正链RNA(+ssRNA)，归属于肝炎病毒科戊型肝炎病毒属，不能体外培养，仅有一个血清型。 ▲病毒呈球形，核衣壳20面体立体对称。 ▲不同地区HDV株基因序列变异较大，可分8个基因型，我国流行I和IV型。 ▲有3个开放阅读框架(ORF)，ORF1编码RNA聚合酶，ORF2编码病毒衣壳蛋白，ORF3编码的蛋白可促进病毒复制。

5.戊型肝炎病毒 致病性 ▲传染源是潜伏期末期和急性期初期病人。 ▲粪-口途径传播。 ▲儿童多为亚临床感染，成人多发病，表现为黄疸型或无黄疸型急性肝炎、重症肝炎及胆汁淤滞性肝炎。 ▲致病机制：病毒直接损伤和诱导病理性免疫反应，引起肝细胞炎症或坏死。 ▲通常病后4～6周内痊愈，不发展为慢性，孕妇感染HEV后病死率高达10%～20%。

5.戊型肝炎病毒 微生物学检查 RT-PCR检测血液或粪便中HEV-RNA快速诊断，也可用ELISA检测血清中HEV-IgM辅助诊断。 防治原则 注意饮食卫生和环境卫生，切断传播途径。我国HEV疫苗已通过III期临床试验，有望很快投入使用。

6.其他肝炎病毒 庚型肝炎病毒(HGV) ▲单正链RNA病毒(+ssRNA)，归属于黄病毒科。 ▲传染源是病人及带毒者，血液途径传播为主。 ▲感染后多为无症状携带，少数出现轻微临床症状，肝损害较轻，但易与HBV或HCV混合感染。 输血传播病毒(TTV) ▲环状单负链DNA病毒(-ssDNA)。 ▲传染源及传播途径与HGV相似。 ▲人群感染率较高，但大多为无症状携带。

本章要点 HAV传播途径及其所致肝炎类型。 HBV传播途径及血液中病毒颗粒类型与意义。 HBV基因组结构与复制过程与特点。 HBsAg与抗-HBs、抗-HBc、HBeAg与抗-HBe阳性的意义。 HCV传播途径及其所致肝炎特点。 HEV传播途径及其所致肝炎特点。