重点传染病防治知识 第四十九讲 授课老师：许蓓 上海交通大学医学院

重点传染病防治知识 第五讲 授课老师：许蓓 上海交通大学医学院

第二节 抗病毒药 内容提要 本节简要介绍了临床上常用的 抗疱疹病毒 流感病毒 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒药物

抗病毒药的分类 抗病毒药物按其作用机制主要可分为两大类在细胞水平直接抑制病毒复制的药物以及通过调节宿主的免疫应答而发挥抗病毒作用的药物（如干扰素）

抗病毒药的分类 第一类药物又可以按作用机制的不同进一步分为两种 最常用的核苷（酸）类似物 基本病毒蛋白酶或蛋白质的抑制剂

抗病毒药的分类 1.核苷（酸）类似物 通过竞争内源性核苷（酸）而抑制病毒DNA或RNA的合成，如临床上已广泛使用的核苷（酸）类似物类抗乙型肝炎病毒药物

抗病毒药的分类 2.基本病毒蛋白酶或蛋白质的抑制剂 通过作用于病毒粘附细胞或从细胞中释放过程中所需的功能蛋白而发挥抗病毒作用

抗病毒药的分类 一批新的核苷类似物类和蛋白酶抑制剂抗病毒药物已用于或将要用于HIV、HBV、HCV感染的治疗。本课将按药物的功能类别, 对现有的抗病毒药物作简要介绍，其中不包括抗艾滋病毒药物

抗疱疹病毒感染药物 阿昔洛韦和伐昔洛韦 喷昔洛韦和泛昔洛韦 更昔洛韦/伐更昔洛韦 西多福韦 膦甲酸钠 福米韦生 疱疹净和三氟胸苷 阿糖腺苷

阿昔洛韦和伐昔洛韦 阿昔洛韦 阿昔洛韦（acyc1ovir，ACV,无环鸟苷）是嘌呤核苷衍生物，其抗病毒作用具有高度的选择性

阿昔洛韦作用方式 阿昔洛韦在疱疹病毒感染的细胞内经磷酸化形成单磷酸阿昔洛韦后才能起抗病毒作用 单磷酸阿昔洛韦又经宿主细胞激酶的作用，转变成三磷酸阿昔洛韦

阿昔洛韦作用方式 三磷酸阿昔洛韦通过以下二方式抑制病毒 干扰病毒DNA聚合酶以抑制病毒 在DNA聚合酶的作用下，与增长的DNA链结合，造成DNA链的中断

阿昔洛韦的主要作用 对其他的水痘-带状疱疹病（VZV）、EB病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用 阿昔洛韦为广谱抗病毒药物，主要对单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型具强烈抑制作用 对其他的水痘-带状疱疹病（VZV）、EB病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用

阿昔洛韦的服用方式 阿昔洛韦可作为单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物。每天10mg／kg,每8h静脉滴注，疗程10d 需根据疾病的严重程度和病人能否口服

阿昔洛韦的服用方式 口服剂量一般为剂量为200mg～400mg，每日5次，疗程5～7天 对处于化疗期或器官移植后的病人，阿昔洛韦的预防性静脉用药可减少单纯疱疹病毒相关性疾病的发生率

阿昔洛韦的主要作用 VZV对阿昔洛韦的敏感性较差，故治疗时常需较大的剂量。阿昔洛韦对巨细胞病毒感染的疗效较差

伐昔洛韦 伐昔洛韦(valaciclovir ,VCV ,明竹欣),又称为万乃洛韦，是阿昔洛韦前药 为HSV DNA 聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA 链末端终止剂，口服吸收好

伐昔洛韦的服用方式 治疗带状疱疹的剂量为口服1000mg ,tid ,7天d 口服比阿昔洛韦更有效 口服500mg，bid ,5～10天 治疗带状疱疹的剂量为口服1000mg ,tid ,7天d 口服比阿昔洛韦更有效 在预防巨细胞病毒（ CMV ）疾病方面万乃洛韦更有优势

阿昔洛韦和伐昔洛韦的安全性 主要的不良反应有肾功能不全和中枢神经系统（ CNS ）毒性 阿昔洛韦和伐昔洛韦安全性极好 患者一般对其有良好的耐受性 主要的不良反应有肾功能不全和中枢神经系统（ CNS ）毒性 神经系统不良反应包括震颤，肌阵挛，精神错乱，昏睡，躁动，以及产生幻觉 ，中性粒细胞减少症和骨髓毒性损害也有极少量的报道

阿昔洛韦的抗药性 尽管阿昔洛韦被广泛使用 ，但抗药性却较少见（< 1 ％ ） 而在免疫力低下的患者中却比较高，包括艾滋病毒感染者（约为5 ％ ）或骨髓移植者（ 30 ％ ） 静注膦甲酸或西多福韦对于阿昔洛韦耐药病毒引起的感染可能有效

喷昔洛韦和泛昔洛韦 喷昔洛韦（penciclovir，PCV）为阿昔洛韦和更昔洛韦类似物 PCV 在HSV感染细胞内由病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶进行第一步磷酸化,生成PCV 单磷酸衍生物,然后由细胞核苷酸激酶逐步磷酸化成PCV 二磷酸及PCV 三磷酸,PCV 三磷酸为抗病毒活性化合物。其抗病毒作用机制与ACV 三磷酸相似

喷昔洛韦的剂型 目前喷昔洛韦的剂型仅有外用乳膏剂和静脉注射用粉针剂 主要用于治疗单纯疱疹病毒引起的感染, 也可用于治疗带状疱疹病毒感染

泛昔洛韦 泛昔洛韦（famciclovir，FCV）为喷昔洛韦的前药，FCV 口服吸收快 该药主要用于带状疱疹和单纯疱疹的治疗

泛昔洛韦的服用方式 治疗带状疱疹推荐剂量为每次250 mg或500 mg，每日3次,连服7天

泛昔洛韦的不良反应 患者对喷昔洛韦（局部使用）有良好的耐受性，未见明显不良反应 大多数不良反应为局部刺激或轻度红斑。口服泛昔洛韦的不良反应包括头痛，头晕，恶心和腹泻。妊娠及哺乳妇女慎用

泛昔洛韦的耐药 单纯疱疹病毒感染时很少出现喷昔洛韦耐药 在免疫功能低下的患者却可出现耐药性（ 2.1 ％ ）。大多数阿昔洛韦耐药株与喷昔洛韦存在交叉耐药

更昔洛韦/伐更昔洛韦 能掺入宿主和病毒的DNA中，从而抑制DNA的合成 更昔洛韦（ganciclovir，DHPG，）又称丙氧鸟苷，化学结构与阿昔洛韦相似 能掺入宿主和病毒的DNA中，从而抑制DNA的合成

更昔洛韦的作用机制 可对抗多种病毒，包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及人疱疹病毒-8 ，它比阿昔洛韦能更有效的对抗HCMV和EB病毒 口服更昔洛韦的生物利用度非常低（小于给药量的5％），故须静脉注射给药

伐更昔洛韦 伐更昔洛韦 ，又称为缬更昔洛韦，为更昔洛韦的前体药 口服后水解为更昔洛韦,发挥相同的抗病毒机制，可口服给药

更昔洛韦/伐更昔洛韦的作用机制 更昔洛韦和伐更昔洛韦主要用于艾滋病人及其他免疫缺陷者并发的巨细胞病毒感染的治疗

更昔洛韦/伐更昔洛韦的服用方式 推荐剂量每天为10mg／kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周。伐更昔洛韦为片剂，450 mg/片,口服900 mg,每日2次, 3周后减为900 mg,每日1次,维持1周。口服伐更昔洛韦可有效防止器官移植者CMV感染

更昔洛韦/伐更昔洛韦的不良反应 骨髓抑制作用是更昔洛韦和伐更昔洛韦最常见的毒性反应。此外，发热，水肿，静脉炎，头痛，神经病变，定向障碍，恶心，食欲减退，皮疹，肌痛的情况也有报道 。其他不良反应还有轻度的肝功能损害，尿肌酐升高，消化道症状等。

西多福韦 西多福韦（Cidofovir），是一种无环胞嘧啶磷酸酯衍生物，在宿主细胞酶作用下磷酸化为其活性二磷酸形式。 西多福韦二磷酸竞争性抑制病毒DNA聚合酶和病毒DNA的合成。具有广谱抗病毒活性，抗巨细胞病毒(HCMV) 活性强,该药对HSV、VZV等也有抑制作用。

西多福韦的服用方式 HPMPC需静脉给药 。与丙磺舒合用可阻断HPMPC从肾小管排泄,HPMPC血浓度增加2倍 剂量为每次5mg/kg, 每周1 次, 2周以后每隔1周1 次(与丙磺舒同用)。

西多福韦的不良反应 HPMPC 具有剂量相关的肾毒性，临床上导致蛋白尿和血肌酐异常,当血清肌酐水平超过15mg/dL时，或尿蛋白“＋＋”以上时，应禁用该药。其他常见的不良反应包括腹泻，虚弱，恶心，呕吐，白细胞减少，发热，皮疹。

膦甲酸钠 磷甲酸钠 （ PFA） ，为焦磷酸盐衍生物，是广谱抗病毒药，可竞争性地抑制病毒DNA聚合酶（包括巨细胞病毒，EB病毒，VZV，1、2型单纯疱疹病毒，乙型肝炎病毒）以及流感病毒RNA聚合酶，作用机理与核苷类药物不同，为直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位。

膦甲酸钠的使用方式 磷甲酸钠因口服吸收差，需静脉给药。由于药物的肾毒性，当血清肌酐升高时，必须减少药量。 膦甲酸治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎与更昔洛韦同样有效。

膦甲酸钠的使用方式 膦甲酸对阿昔洛韦耐药单纯疱疹病毒、VZV感染也有效。艾滋病伴发巨细胞病毒视网膜炎时，每天60mg／kg，分3次静脉滴注，每次持续2h，疗程2～3周。骨髓移植伴发巨细胞病毒视网膜炎感染者，除上述剂量外尚加维持量60mg／kg，每周5d，疗程2～16周。

膦甲酸钠的不良反应 主要不良反应为肾毒性氮质血症和蛋白尿（发生率约1/3）。其他常见的不良反应包括贫血、粒细胞减少症、胃肠道症状等。还可能发生电解质紊乱 ，延长QT间期，与心律失常有关

福米韦生 福米韦生(fomivirsen)是FDA批准上市的第一个CMV mRNA反义寡核苷酸，可抑制CMV的复制,可用于艾滋病(AIDS)病人并发的CMV视网膜炎的局部治疗，目前可用作玻璃体内注射，玻璃体内注射福米韦生可能导致眼压升高、虹膜炎、玻璃体炎，10%-20 ％的患者可发生白内障。

疱疹净和三氟胸苷 疱疹净又称为碘苷、碘去氧尿啶或碘脱氧尿苷（Idoxuridine，IDU）。三氟胸苷（Trifluorothymidine）又称为曲氟尿苷（Trifluridine）。

疱疹净和三氟胸苷 两者均是胸苷类似物，在病毒和细胞胸苷激酶作用下转化为活化三磷酸衍生物，可抑制病毒和细胞的DNA合成。因有细胞毒性反应，从而阻碍其在全身使用。

疱疹净和三氟胸苷 的使用方式及不良反应 目前这两种药物均用于局部治疗。疱疹净和三氟胸苷都可滴于眼内，用于治疗疱疹性角膜炎，三氟胸苷似乎更有效。疱疹净与二甲基亚砜混合制剂已被一些国家用于黏膜疱疹病毒感染的局部治疗。不良反应是暂时性烧伤或滴注时刺痛感以及眼睑水肿。

阿糖腺苷 阿糖腺苷，一种腺苷类似物，现在只作为眼膏，用于急性结膜炎和单纯疱疹病毒角膜炎。

抗流感病毒感染药物 金刚烷胺和金刚乙胺 金刚烷胺和金刚乙胺是对称性三环活性胺,可对抗许多A型流感病毒。通过抑制A型流感病毒M2蛋白的离子通道功能，干扰病毒脱衣壳以及病毒基因组释放。金刚烷胺和金刚乙胺在症状出现的最初2天内使用，可缩短非复杂A型流感病毒感染的持续时间并降低其严重程度 。

金刚烷胺和金刚乙胺 的服用方式和适应症 这两种药都有口服制剂，可用于预防A型流感 ，金刚烷胺也可用于治疗帕金森病、药物诱导的锥体外系反应以及控制多发性硬化症的症状。成人剂量金刚烷胺，即200毫克/天。

金刚烷胺和金刚乙胺 的不良反应 引起中枢神经系统不良反应，神经系统不良反应包括焦虑、紧张、失眠等，金刚烷胺和金刚乙胺（少数情况下）可能会增加癫痫发作的风险。这两种药都可引起肠胃不适。1%-5%的患者可发生体位性低血压。抗胆碱能不良反应包括口干，易见于服用金刚烷胺治疗的患者。

金刚烷胺和金刚乙胺 的耐药性 M2单位点突变导致药物抗药性的出现，从而使药物失效。这种耐药株，常出现在治疗过程中， N型、H型和许多H5N1病毒也可出现抗药性。

神经氨酸酶抑制剂 流感病毒的扩散与其表面的2种糖蛋白有关，即: 血凝素（haemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA），二者均可与末端含有神经氨酸残基的受体相互作用。

神经氨酸酶抑制剂 HA与被感染细胞表面的受体结合后，病毒开始入侵细胞。HA能够水解感染细胞表面糖蛋白末端的唾液酸与相邻糖基的α2糖苷键。

神经氨酸酶抑制剂 流感病毒神经氨酸酶抑制剂是一类新型的抗流感病毒药物, 可选择性、竞争性地抑制流感病毒HA，使新形成的病毒无法从细胞表面释放，并使病毒自身聚集，阻断病毒在呼吸道粘膜分泌物中的传播。

神经氨酸酶抑制剂 目前已应用于临床的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)二种。

神经氨酸酶抑制剂 的服用方式 扎那米韦口服生物利用度低，只有2%，体内分布容积小，肾脏清除快，所以该药只能作为局部用药，经鼻腔或口腔吸入给药。一系列临床试验的结果显示，扎那米韦(10mg Bid 吸入)可以减少主要症状持续时间约1～2.5天，扎那米韦还可用于流感的预防，健康成人每日一次吸入，用药4周，能有效预防流感季节的流感发生。

神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦是第二个上市的神经氨酸酶抑制剂，商品名为 TamifluTM(达菲)，对流感病毒的HA具有特异性的抑制作用，能够抑制流感病毒在机体内的扩散。奥司他韦治疗流感具有较好疗效，能够缩短病程、缓解症状、降低并发症的发生率及减少抗生素的用量。并且，奥司他韦对流感具有预防作用，能够降低流感的发生率。

奥司他韦的服用方式及不良反应 青少年和成人（≥13岁）的治疗剂量为75mg，每天2次，共5d，肾功能严重损害时(Ccr小于30ml/min)应减量为75mg，每天1次，共5d。预防性用药年龄≥13岁者，剂量为75mg，每天1次，至少7d，口服奥司他韦最常见的不良反应为恶心和呕吐等。

奥司他韦的耐药性 已在H5N1感染的患者中发现奥司他韦抗药性，扎那米韦对一些对奥司他韦耐药变异株仍有效。