主页: http://mypage.zju.edu.cn/luoyan2012 骆严 Yan LUO 主页: http://mypage.zju.edu.cn/luoyan2012 电邮：luoyan2011@zju.edu.cn 手机: 18757136369 浙江大学基础医学院 浙江大学肿瘤研究所

Lipid Metabolism & Hyperlipidemic Syndrome 脂类代谢与高血脂症 Lipid Metabolism & Hyperlipidemic Syndrome

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脂类（lipids）, 脂肪（fat）和类脂（Lipoid）的总称。是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。 * 脂类（lipids）, 脂肪（fat）和类脂（Lipoid）的总称。是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。

脂类的消化和吸收

Metabolism of Triglycerides 甘油三酯代谢 Metabolism of Triglycerides

* 甘油三酯结构

常见的脂肪酸　 * 必需脂肪酸：机体必需但自身又不能合成或合成量不足，必须从植物油中摄取的脂肪酸叫必需脂肪酸。包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。

* 一、甘油三酯的分解代谢 （一）脂肪动员 （二）脂肪酸的-氧化 （三）酮体的生成和利用

（一）脂肪动员 * 储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸和甘油，并释放入血以供其它组织细胞氧化利用，该过程称为脂肪动员。 在脂肪动员中，脂肪细胞内的甘油三酯脂肪酶是限速酶，它受多种激素的调控，因此称为激素敏感性脂肪酶（HSL; hormone sensitive lipase）。

脂肪动员

脂肪动员产物的去向 * 甘油直接运至肝、肾、肠等组织。主要在肝、肾进行糖异生。 脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。

脂肪酸在血中由清蛋白运输。主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用产能。 * 脂肪酸在血中由清蛋白运输。主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用产能。

（二）脂肪酸的-氧化 * 部位：肝及肌肉最活跃。 步骤： 脂酸的活化——脂酰CoA的生成 脂酰CoA进入线粒体 脂酸的-氧化 　　脂酸的-氧化 　　脂酸氧化的能量生成

* 1. 脂酸的活化——脂酰CoA的生成 在胞液中进行 反应不可逆 消耗2个~P 脂酰CoA合成酶

2. 脂酰CoA进入线粒体 * 脂肪酸活化在细胞液中进行，而催化脂肪酸氧化的酶系是在线粒体基质内。因活化的脂酰CoA必须在肉碱（carnitine）的协助下进入线粒体内。

* 3. 脂酸的-氧化 长链脂酰CoA的β氧化是在线粒体脂肪酸氧化酶系作用下进行的，从β-碳原子开始，每次氧化断去二碳单位的乙酰CoA进行水解，这一过程叫β氧化。再经TCA循环完全氧化成二氧化碳和水，并释放大量能量。偶数碳原子的脂肪酸β氧化最终全部生成乙酰CoA。

* 脂肪酸β-氧化本身并不生成能量。只能生成乙酰CoA和供氢体，它们必须分别进入三羧酸循环和氧化磷酸化才能生成ATP。

以软脂酸(16C饱和)为例： 7×2 + 7×3 + 8×12 - 2 = 129 （老式算法） 1分子软脂酸氧化共生成129分子ATP 7×2 + 7×3 + 8×12 - 2 = 129 （老式算法） 1分子软脂酸氧化共生成129分子ATP 7×1.5 + 7×2.5 + 8×10 - 2 = 106 （新式算法） 1分子软脂酸氧化共生成106分子ATP 硬脂酸(18C饱和)则各多生成17分子或14分子ATP (效率比葡萄糖高：3 x 30-32 = 90-96 新式算法)

乙酰CoA的去路 * 进入TCA循环最终氧化生成二氧化碳和水以及大量的ATP（如肌肉细胞）； 生成酮体参与代谢（动物体内） 脂肪酸β氧化产生的乙酰CoA在肝脏及肾脏细胞中还有另外一条去路，即形成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸和丙酮，这三者统称为酮体； 合成脂肪酸。

（三）酮体的生成和利用 * 1. 酮体的生成 酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢产物。是乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮三者的统称。 　　酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢产物。是乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮三者的统称。 1. 酮体的生成 部位：肝线粒体 原料：乙酰CoA，主要来自脂酸的-氧化。 关键酶：HMG CoA合成酶

2. 酮体的利用 肝外组织利用（肝中缺乏利用酮体的酶）

* 3. 酮体生成的生理意义 酮体是肝脏输出能源物质的一种形式。在长期饥饿时，是脑和肌肉的主要能源物质。 正常血酮体含量为0.03~0.5mmol/L。在长期饥饿、糖尿病或供糖不足情况下，肝内生成酮体超过肝外利用能力时，会导致血中酮体升高。

*

* 二、 甘油三酯的合成代谢 脂肪酸合成的碳源主要来自线粒体中的糖和氨基酸代谢产生的乙酰CoA。脂肪酸合成步骤与氧化降解步骤完全不同。脂肪酸的生物合成是在细胞液中进行，而脂肪酸氧化降解是在线粒体中进行的。 （一）脂酸的合成代谢 （二）甘油三酯的合成代谢

* （一）脂酸的合成代谢 软脂酸的合成 脂酸碳链的加长 不饱和脂酸的合成

软脂酸（16C饱和）的合成 * （1）合成部位 组 织：肝（主要） 、脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 组 织：肝（主要） 、脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 肝线粒体、内质网：碳链延长 （2）合成原料 乙酰CoA为主要原料，主要来自葡萄糖；NADPH主要来自磷酸戊糖途径；还需ATP 、CO2及Mn2+等。 （3）乙酰CoA需活化为丙二酰CoA

（7乙酰CoA + 7HCO3- + 7H+）【(7 ATP 7ADP + 7Pi )】 * 软脂酸合成的总反应式： （7乙酰CoA + 7HCO3- + 7H+）【(7 ATP 7ADP + 7Pi )】 1分子乙酰CoA先后与7分子丙二酰CoA在脂酸合成酶系的分子上依次重复进行缩合、还原、脱水和再还原的过程。每重复一次碳链延长2个碳原子。

2/3. 脂酸碳链加长和不饱和化 动物细胞内只能通过脱氢 反应产生单不饱和脂酸 内质网 线粒体 长链脂酸的前体 软脂酰CoA 二碳单位的供体 酰基载体 HSCoA 终产物 18C~24C 18C~26C 动物细胞内只能通过脱氢 反应产生单不饱和脂酸

* 甘油三酯结构 饱和 单不饱和 多不饱和

* 多不饱和脂酸的重要衍生物 例：花生四烯酸可转变成前列腺素（PG）、血栓素（TXA2）和白三烯（LT）。它们是体内重要的生物活性物质，在调节细胞代谢上具有重要作用。

（二）甘油三酯的合成代谢 * 合成部位：肝、脂肪组织及小肠。 合成原料：甘油、脂酸主要由糖代谢提供。 合成基本过程： 甘油一酯开始 （类似于补救合成） (磷酸)甘油开始 （类似于从头合成）

* 甘油一酯开始

(磷酸)甘油开始： 肝细胞、脂肪细胞主要以糖代谢产物为原料按此途径合成甘油三酯。 *

*

Metabolism of Phospholipids 磷脂的代谢 Metabolism of Phospholipids

含有磷酸的脂类称为磷脂，是脂类中极性最大的化合物。 * 含有磷酸的脂类称为磷脂，是脂类中极性最大的化合物。

一、甘油磷脂的组成、分类及结构 组成：甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物 基本结构：

* 甘油磷脂第2位脂酸通常是花生四烯酸。 甘油磷脂是极性最强的脂类。是一种两性化合物。 甘油磷脂的功能： 构成生物膜脂质双分子层； 作为乳化剂，促进脂类的消化吸收与转运。

甘油磷脂的分类（功能多样） X-OH X取代基 甘油磷脂的名称 水 －H 磷脂酸 胆碱 －CH2CH2N+(CH3)3 磷脂酰胆碱 乙醇胺 －CH2CH2NH3+ 磷脂酰乙醇胺 丝氨酸 －CH2CHNH2COOH 磷脂酰丝氨酸 甘油 －CH2CHOHCH2OH 磷脂酰甘油 二磷脂酰甘油 肌醇 磷脂酰肌醇

Cholesterol Metabolism 胆固醇代谢 Cholesterol Metabolism

胆固醇 (cholesterol) The polar head provides esterification site

一、胆固醇的合成 * （一）合成部位：主要在肝的胞液及内质网中。每天合成量约1g。(一个蛋黄含200-300 mg 胆固醇) （二）合成原料： 乙酰CoA：主要来自Glucose NADPH：主要来自磷酸戊糖途径 ATP：主要来自Glucose有氧氧化

（三）合成基本过程：

二、胆固醇的转化 （一）转变为胆汁酸 初级胆汁酸：在肝脏由胆固醇直接转变生成的胆汁酸。包括游离型和结合型。胆汁酸合成的限速酶是7--羟化酶。 次级胆汁酸：初级胆汁酸经胆道系统排入肠道，在肠道细菌作用下的产物。 胆汁酸可以经过肠肝循环重新利用

* 胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸排入肠道后，大部分结合胆汁酸在回肠部主动重吸收，其余在各部被动吸收。肠道吸收的胆汁酸经门静脉入肝，肝细胞将重吸收的游离型胆汁酸重新转变为结合型胆汁酸，并与新合成的初级胆汁酸一起再排入肠道，这一过程称为胆汁酸的肠肝循环。

胆汁酸的生理作用 * 胆汁酸具有亲水和疏水的两个侧面，是一种很强的乳化剂。 功能： 促进脂类的消化与吸收； 增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇析出形成结石； 相关基因/功能缺陷产生胆结石家族史。

（二）转化为类固醇激素 （三）转化为7-脱氢胆固醇 * 在性腺和肾上腺皮质转变为性激素（睾酮、雌二醇、孕酮）和肾上腺皮质激素（醛固酮、皮质醇、皮质酮） （三）转化为7-脱氢胆固醇

高血脂症： 脂类浓度的不正常提高 主要是指胆固醇或甘油三酯 单一型：胆固醇或甘油三酯偏高 混合型：胆固醇和甘油三酯都偏高

血浆脂蛋白 脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)4种。区带电泳法也可相应地把血浆脂蛋白分为CM、前β、β及α脂蛋白4种。脂蛋白中蛋白组分称载脂蛋白。

对应关系： 乳糜微粒 (CM)：乳糜微粒 (CM) 前β脂蛋白：极低密度脂蛋白 (VLDL) β脂蛋白：低密度脂蛋白 (LDL) α脂蛋白：高密度脂蛋白(HDL)

protein/ lipid ratio: HDL > LDL > VLDL> CM

胆固醇约占血浆总脂的1/3，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占1/3，其余的2/3与长链脂肪酸酯化为胆固醇酯。 (2) 甘油三酯，又称中性脂肪，约占血浆总脂的1/4。 (3) 磷脂 (简写为PL)，约占血浆总脂的1/3。 (4) 游离脂肪酸 (简写FFA)，又称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂的5%～10%，它是机体能量的重要来源。

continued

Positive correlation between serum cholesterol levels and heart disease (total levels) Level mg/dL Level mmol/L Interpretation < 200 < 5.2 Desirable level corresponding to lower risk for heart disease 200–240 5.2–6.2 Borderline high risk > 240 > 6.2 High risk

Positive correlation between serum triglycerides levels and heart disease Level mg/dL Level mmol/L Interpretation <151 <1.70 Normal range – low risk 151-199 1.70-2.25 Slightly above normal 200-499 2.26-5.65 Some risk >499 >5.65 Very high – high risk

导致血浆甘油三酯浓度超标的遗传背景比较复杂；导致血浆总胆固醇浓度超标的遗传背景相对比较单一。 LDL受体的发现

Mike Brown and Joe Goldstein: 1985 Nobel Laureates in Physiology or Medicine for their discovery of LDL receptor

载脂蛋白 apoB100介导LDL与其受体结合

载脂蛋白 apoB100介导LDL与其受体结合 促进LDL的细胞内吞 B100 512 723 4536 VLDL、LDL 识别LDL受体 87.3 + 14.3

2/3血浆胆固醇通过LDL受体途径吸收/清除 其余1/3通过清道夫受体途径吸收/清除

Serum HDL-cholesterol (HDL-ch) levels are negatively correlated with incidences of heart disease Level mg/dL Level mmol/L Interpretation <40 for men, <50 for women <1.03 Low HDL cholesterol, heightened risk for heart disease 40–59 1.03–1.55 Medium HDL level >60 >1.55 High HDL level, optimal condition considered protective against heart disease

A better indicator is the ratio of total ch over HDL-ch 1 HDL-ch promotes clearance of 3-4 ch (one “good” against 3-4 “bad”) Ratio >6 high risk Ratio 5 borderline Ratio 3-4 good/desired Ratio ~2 athletes HDL-ch 80 good e.g.: total 240 ch HDL-ch 60 ok HDL-ch 40 risk

Beneficial/multifunctional effects of HDL

平均 半衰期： CM: 10 min (饭后) VLDL 9 hrs LDL 3 days HDL 4 days

复杂 的脂类 代谢调 控网络

Lavostatin (红曲霉素) 降胆固醇药物主要针对限速酶 红曲霉 平菇

谢谢 骆邦邦还 需要减点肥