骨髓增生异常综合症 （Myelodysplastic syndrome）（MDS）

背景 MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病 发病率为2~12/10万人，男女之比为2:1 多累及中老年人，50岁以上的病例占50~70% 临床特征：骨髓中有造血细胞发育异常的形态学改变，外周血中血细胞减少 骨髓病态造血，无效造血，血细胞质和量异常 高风险进展为急性髓细胞白血病（约30%） 原发性和继发性MDS

流行病学 危险因素： 老年 男性 曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗 环境毒素接触史，如有机溶剂 吸烟 先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血 ~30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS） 亚太地区占有全球一半以上MDS人口 中国：~50%MDS患者为Int-2及高危患者

MDS发病机理 克隆性干细胞紊乱 骨髓中造血干祖细胞凋亡增加 免疫攻击 骨髓间质缺陷 后天基因表达调度 遗传改变 其他？

MDS诊断 MDS通常通过细胞形态学诊断 血涂片中可见发育异常红细胞 红细胞计数减少为MDS的早期征象 确诊依赖于骨髓涂片和活检 骨髓典型特征为病态造血，ALIP等现象 原始细胞比例决定MDS亚型 细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常 临床表现缺乏特异性，与减少的血细胞系和减少程度相关

MDS实验室检查 骨髓一般增生活跃，偶尔处于增生正常，很少出现增生低下 网状纤维化可以导致细胞减少 可见ALIP现象 一系或多系发育异常

MDS最低诊断标准（维也纳2007） 一必要条件： 1、持续（≥6个月）一系或多系细胞减少：Hb<110g/L、ANC<1.8×109/L、PLT<100×109/L 2、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及非造血系统疾患 二、MDS相关条件（确定标准） 1、病态造血：骨髓涂片红系粒系巨核系中任一系至少达10%，环状铁粒幼细胞>15% 2.原始细胞：骨髓涂片中达5%~19% 3.典型染色体异常（常规核型分析或FISH） 两个必要条件必须同时具备，缺一不可，符合两个“必要条件”和至少一个“确定条件”时可确诊为MDS

MDS鉴别诊断 主要针对全血细胞减少症的鉴别 1.再障 2.巨幼贫 3.低增生性急性白血病/非白血性白血病 4.PNH 5.骨转移性肿瘤 6.恶性组织细胞病 7.脾功能亢进 8.IRP（免疫相关性全血细胞减少症）

MDS诊断分型和预后系统 French-American-British（FAB）1982 World Health Organization（WHO）2008 国际预后积分系统（IPSS）1997 WHO分型预后积分系统（WPSS）

注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-t FAB分型 类型 外周血 BM RA 原始细胞<1% 原始细胞<5% RARS 原始细胞<5%,环状铁粒幼细胞>15% RAEB 原始细胞5~20% RAEB-t 原始细胞≥5% 原始细胞>20%而<30%或出现Auer小体 CMML 原始细胞<5%,单核细胞绝对值>1×109/L 注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-t

WHO分型（2008） WHO 外周血 BM RCUD(RA/RN/RT) 1系或2系减少，原始细胞<1% 1系病态造血>10%，原始C<5%,环状铁粒幼C<15% RARS 贫血，无原始细胞 环状铁粒幼C≥15%,仅红系病态造血，原始C<5% RCMD 血细胞减少，无Auer小体，原始细胞<1%,单核细胞绝对值<1000 2~3系病态造血>10%,原始细胞<5%,无Auer小体，±15%环状铁粒幼C RAEB-I 血细胞减少，原始C<5%,无Auer小体，单核C绝对值<1000/ul 1系或多系病态造血，原始C5~9%，无Auer小体 RAEB-II 原始细胞5~9%，Auer小体± 原始细胞10~19%，Auer小体± MDS-u 血细胞减少，原始C<1% 1系或多系病态造血，原始C<5% 5q-综合征 贫血，血小板正常或增高，原始C<1% 原始细胞<5%,孤立5q-，无Auer小体

FAB vs WHO分型 FAB分型 WHO分型 RA RA RCMD 5q- RARS RARS RCMD-RS 5q- RAEB RAEBI-II CMML CMML I-II* RAEB-t AML* *按WHO分型，不再属于MDS分型

注：血细胞减少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L 国际预后积分系统（IPSS） 预后变量 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓原始细胞比例 <5% 5~10% -- 11~20% 21~30% 染色体核型 好 中 差 血细胞减少 0~1系 2~3系 注：血细胞减少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L 染色体核型 危险分组 积分 中位生存期（年） 低危 中危-1 中危-2 高危 0.5~1.0 1.5~2.0 ≥2.5 5.7 3.5 1.2 0.4 好 正常，-Y 5q-，20q- 差 复杂（≥3个异常） 7号染色体异常 中度 其余异常

MDS治疗策略 单纯支持治疗 对于低危和中危患者，主要是刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造血效率 对于中危II和高危患者，根除病态造血克隆，恢复正常造血

MDS治疗原则 支持治疗（大多数老年患者） 免疫抑制剂（低危或中危I，不适合化疗或移植） 小剂量化疗（中危II或高危；年龄<75岁，但不适合移植或AML样化疗者） AML样化疗方案（年龄<55岁，中危II或高危，不适合移植；体能好的55~65岁中危II或高危者） Allo-HSCT（年龄<55岁的中危或高危者，同胞间；年龄<40岁，可用无关供者）

（一）支持治疗 支持治疗主要包括输血及祛铁治疗，预防和治疗感染 近年来造血刺激物的应用越来越普遍 NCCN已将EPO和G-CSF作为常规用药 G-CSF不仅与EPO有协同作用，而且能增强粒细胞功能 雄激素

（二）输血及祛铁治疗 输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况 20%左右患者有严重血小板减少，需血小板输注 可用氨甲环酸，达那唑，IL-11及TPO等治疗 若血清铁蛋白>1000ug/L----祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮

免疫抑制剂治疗 部分MDS有自身反应的T细胞克隆 约1/3低危患者对ATG有效，特别是HLA-DR15阳性RA的年轻患者，ATG应为首选 CSA治疗MDS，血液学改善在60%左右 大部分研究认为：此类药物应用于低危的、无原始细胞增多的患者

（四）反应停（沙利度胺） 抑制肿瘤血管生成 调节免疫 一个II期临床试验：18%的患者摆脱输RBC或明显减少RBC输注 400mg/d的剂量很多患者不能耐受 能耐受至少12周的治疗者，反应率可达近30%

（五）来那度胺 为沙利度胺的衍生物 FDA批准用于治疗5q-伴或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性MDS患者（低危或中危I） 推荐治疗方案10mg/d×21d，4w 1疗程，并根据血象调节剂量 疗效肯定：可明显减少输血依赖，逆转染色体异常，且神经毒性或致畸性低

（六）亚砷酸 促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，抑制VEGF及调节免疫等作用 国内治疗特色是以亚砷酸联合小剂量化疗为代表 疗效：低危MDS>高危MDS（26~34% vs 6~17%） 副反应：WBC、PLT减少，心脏毒性等

（七）去甲基化治疗 常用于高危MDS 5-氮杂胞苷（5-AZA）方法：75mg/m2·d皮下注射×7d，q28d CR率常<10% RBC反应率约50% 地西他滨 decitabine 5氮杂-2-脱氧胞苷 CR率 18~40% FDA推荐方案：15mg/m2 q8h×3d（总剂量135mg/m2）每6周1疗程至少4疗程，治疗有效者继续治疗 MD Anderson II期研究 20mg/m2 ·d，维持1hr×5d q6w，中位疗程为8 CR39%，OR70%，OS 22月

（八）细胞毒治疗（化疗） 低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG等 AML样高剂量化疗：DA/HA---用于高危MDS

（九）造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段 低危和中危-I,可暂缓移植，直到疾病进展 中危-II和高危者，有条件，可立即行移植

MDS治疗小结 MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效、预后、转归均大不相同 强调MDS治疗的个体化 低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗 高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是MDS患者唯一的治愈方法

MDS治疗的4个目标 1.控制外周血细胞减少的症状 2.提高生活质量，尽量减少治疗毒性 3.降低AML转化率 4.提高总生存期