生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 主讲教师：黄建耿
第25章 非线性药物动力学 1．掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km 的估算方法 第25章 非线性药物动力学 1．掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km 的估算方法 3．熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除 率，生物半衰期等参数间的不同点
25.1 概 述 25.1.1 非线性药物动力学定义 药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动力学。 非线性动力学产生的原因：体内药酶及药物转运载体饱和现象（ADME）; 代谢产物抑制作用等。 25.1.2 线性与非线性动力学的区别 线性：药物体内过程为一级过程，即：吸收、消除速率与体内药量（或浓度）成正比，无论体内药量多大，速率常数保持不变。 非线性：药物体内消除速率为浓度的依赖性，血药浓度的增减影响消除速率，用米氏方程描述：
25.1.3 非线性动力学特征 １）药物消除用米氏方程来描述 ２）药物消除半衰期（t1/2）随剂量的增大而延长 ３）血药浓度（C ），平均稳态血浓（Css）及AUC与剂量不成正比 ４）其他药物可竞争酶或受体系统，使动力学过程产生改变 ５）药物／代谢物的组成比例随剂量的改变而变化 注意： 1）线性过程为非线性过程的低浓度形式； 2）Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ三个阶段是连续的； 3）非线性过程个体差异大（酶活性，剂型因素，生物因素的影响）。
25.1.4 非线性动力学的识别 1）静注给予高，中，低三个剂量于同一个体，从药 时曲线上分析是否存在非线性特征 ； 2）静注若干不同大小剂量，用药－时曲线上每一个点的浓度除以相应剂量，其比值与时间作图，从曲线重叠与否判断非线性； 3）静注若干不同大小剂量后，以AUC分别除以相应的剂量，其比值明显不同则为非线性； 4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的改变中评价非线性。
25.2 非线性药物动力学方程 越大，酶活性越强，难以达到饱和 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线性形成有显著作用 也称药物固有的清除率 25.2 非线性药物动力学方程 Michealis-Menten方程及意义 ：药物在t时间下降速率 越大，酶活性越强，难以达到饱和 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线性形成有显著作用 也称药物固有的清除率 （Cl int ） ：药物在t 时间的下降速率 ：酶促过程理论最大速率 ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
当Ｃ很小时， 则有： （线性过程） 当Ｃ很大时， 则有： （清除速率为常数，酶饱和，恒定消除）
25.3 血药浓度与时间的关系 25.3.1 函数方程 Vm Km 模型： 微分方程： X0 V，C Km 微分方程： 上式不能解出C-T的函数式，只能求出从初始浓度降到某一浓度C所需时间T值，不能解出C值。
Lineweaver-Burk Equation 25.3.2 Vm和Km值的估算 1）倒数法 Lineweaver-Burk Equation ：为平均速度，是可测的 ：t2 和t1之间的浓度差 ：两间隔时间的差值（ 越大，与dc/dt的误差越大） ：两血药浓度的平均值
从截距求Vm，从斜率求Km
2）利用稳态数据求算法（多次给药时） R为给药速率，Css为稳态血药浓度 给予两种不同剂量达稳态后可根据下式计算Km和Vm值：
3）清除率 清除率与血药浓度大小有关，随血药浓度的改变而变化。 总体清除率与血药浓度呈反比，C增大一倍，Cl减小一半 b. 当Km>>C时 ，有： c. 当线性消除与非线性消除共存时 ，有： a. 上式中，当C>>km时，有： ，与线性动力学相似 药物清除率与两种消除途径的比率有关 肾清除属线性消除，肝代谢为非线性消除
半衰期随血药浓度C0的增大而延长。 4）生物半衰期 非线性动力学过程的半衰期除与Vm与Km相关外，与血 药浓度C也有关。已知： a. 当t = t1/2时， 半衰期随血药浓度C0的增大而延长。 b. 当km>>C0时 （线性过程）
5）AUC值 取从0─∞积分： 则有： 即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
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