中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南及抗凝治疗新进展 四川大学华西医院 宋跃明 1

静脉血栓栓塞症 (VTE) 在西方国家 在亚洲国家 VTE：主要的公共问题 血栓的预防：常规行为 VTE：传统观念认为罕见 血栓的预防：存在争议 VTE对于大家而言并不陌生，然而西方和亚洲对VTE的认知还是存在很大差异的。在西方国家，VTE被认为是主要的公共问题，因此VTE预防是常规行为；而在亚洲，恰恰相反，传统的观念认为VTE在亚洲人群中很罕见，因此对于VTE的常规预防存在着争议。 2

中国骨科大手术后DVT发生率较高 THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术 我们在1998年前的观念也是如此。1998年，由北京协和医院、上海瑞金医院和广州医学院第一附属医院联合开展的骨科大手术（以髋、膝关节置换为主）VTE流行病学和预防多中心研究发现，中国人骨科大手术后VTE发生率高、与欧美等国家发病率相近 。北京大学人民医院1999年、广州医学院第一附属医院余楠生教授2005年以及我本人在2006年所做的研究也一致表明，骨科大手术后深静脉血栓的发生率与欧美国家接近。在研究中发现，与未进行预防相比，低分子肝素组患者尽管仍会发生深静脉血栓（DVT），但其发生率已显著低于前者。 THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术 吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156. 余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48 邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822. 陆 芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698. 3

传统的观念因而受到挑战 “中国人骨科大手术后DVT发生率低”的传统观念受到挑战 接受骨科大手术的患者应该进行VTE预防的观念逐渐被更多骨科医生所接受 随着这几项具有代表性的研究结果的发表，“中国骨科大手术后VTE发生率低”的传统观念受到挑战；中国骨科大手术患者也应该进行VTE预防。 4

中国骨科大手术VTE预防指南的发展之路 2005年 《预防骨科大手术后深静脉血栓形成的专家建议》 2007年10月 《预防骨科大手术后深静脉血栓形成指南(草案)》 为使静脉血栓防治更加规范化，在骨科、血液科、血管外科、呼吸科、麻醉科等学科的20－30位专家的协作下，于2007年10月在《专家建议》基础上重新修订并发表了《预防骨科大手术后深静脉血栓形成指南（草案）》。 5

从指南(草案)到正式指南… 启动会 2008年9月 指南(草案)修订启动会 2009年1月 全国6场区域专家讨论会 2009年3月 指南定稿会 启动会 广州 成都 北京 《指南（草案）》最终会修订成为正式的《指南》，从而具有一定的法律效益，使我国骨科医师在围手术期VTE预防更加规范化，并且是有据可依的。于是，2008年9月7日，我们在北京召开《中国骨科大手术静脉血栓预防指南》制定启动会；2009年1月，在中国的6个地理区域，召开了专家讨论会，对指南（草案）的修订进行了充分的讨论。 杭州 上海 西安 定稿会 6

2009年6月 《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》发表 7

骨科大手术后必需常规预防DVT 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2009年) 流行病学调查证实中国骨科大手术患者DVT 发生率很高 骨科大手术患者(包括髋、膝置换，髋部骨折手术)均为VTE极高危人群 骨科大手术后必需常规预防DVT 中华骨科杂志 2009;29(6):602-604. 8

指南：VTE预防方法 预防方法 基本预防 物理预防：推荐与药物预防联合应用 足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜 药物预防 普通肝素 低分子肝素 Xa因子抑制剂 －间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠) －直接Xa因子抑制剂(利伐沙班)：应用方便，口服1次/日， 与食物及药物相互作用小。与低分子量肝素相比，能显著 减少静脉血栓的发生，且不增加出血风险。 物理预防：推荐与药物预防联合应用，单独的物理预防仅适用于合并凝血异常疾病、有出血风险的患者。出血风险降低后，仍建议与药物预防联合应用 9 中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.

VTE预防新选择：利伐沙班 利伐沙班 ╳ ╳ ╳ ╳ 口服，一天一次 生物利用度高(10mg，80-100％) 快速起效(给药后2－4小时血药浓度达峰) 固定剂量 无需凝血功能监测 不受食物影响 TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va Xa 利伐沙班 ╳ II 利伐沙班是直接 Xa因子抑制剂，药理学作用可以预测1–3，口服生物利用度高，迅速起效 1,4 在行大型骨关节手术的患者中进行的II和III期研究，患者接受固定剂量的利伐沙班，且无需监测4–7 References Turpie AGG et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2006;35:A2 (Abstract 1182) Mueck W et al. Blood 2006;108:Abstract 903 Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421 Eriksson BI et al. Thromb Res 2007;120:685–693 Turpie AG et al. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486 Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2006;4:121–128 Eriksson BI et al. Circulation 2006;114:2374–2381 ╳ IIa (凝血酶) 纤维蛋白原 血栓形成 纤维蛋白 ╳ ╳ 10 Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Eriksson et al., 2006; 2006; 2007 10

RECORD :全球骨科抗凝领域最大规模的临床研究 双盲 静脉造影前一天最后一次给药 第1天 利伐沙班 10 mg od 必须行双侧静脉造影 手 术 随 访 R 术后6–8小时 依诺肝素 手术前晚 RECORD1, 2, and 3 术后12 - 24小时 RECORD4 利伐沙班治疗 疗程 (周) 随机化的患者 依诺肝素治疗 疗程 (周) THR 5 40 od; 5 4541 40 od; 2‡ THR Randomized, multinational, double-blind, double-dummy trials Patients undergoing elective THR/TKR were randomized to receive double-blind, once daily, oral 'Xarelto' 10 mg 6-8 hours after surgery or the relevant enoxaparin regimen: RECORD1, 2 and 3: enoxaparin initiated 12 hours before surgery and restarted 6 to 8 hours after wound closure followed by a once daily administration of sc enoxaparin RECORD4: enoxaparin initiated 12-24 hours after surgery followed by a twice daily administration of enoxaparin Patients received the last dose of study medication on the day before mandatory, bilateral venography: RECORD1 and 2: day 35±4 RECOD3 and 4: day 13±4 Patients were followed up for 30 (+5) days after the last dose of study medication Major exclusion criteria: Active bleeding or high risk of bleeding Significant liver disease Anticoagulant therapy that could not be stopped Use of HIV-protease inhibitors Severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) 5 2509 (中国:325) TKR 2 40 od; 2 2531(中国:161） TKR 2 30 bid; 2 3148 ‡ 随后口服安慰剂3周 11 11

RECORD2: 中国入选例数占全球总例数的13% (n=2,509) 丹麦 6.9% 澳大利亚, 新西兰, 南非 6.4% 比利时, 葡萄牙 8.8% 爱沙尼亚, 拉脱维亚 5.4% 中国 13.0% 加拿大 5.1% 印度, 印尼, 韩国 6.9% 哥伦比亚, 8.3% 立陶宛 8.1% 挪威 4.5% 秘鲁 5.5% 瑞典 9.3% 美国 3.1% 英国 8.7% 11家中心，n=325 RECORD2 从全球123个中心入组患者，其中13%来自中国 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39 12

与依诺肝素相比： 利伐沙班使总VTE发生的相对危险度下降94％ 发生率(%) p<0.001 RRR = 79% 9.3% 2.0% 短期疗程 依诺肝素+安慰剂 81 / 869 延长疗程 利伐沙班 17 / 864 5 10 15 总VTE (中国) p<0.001 15 RRR = 94% 10 发生率(%) 5 13.1% 0.8% 在MITT分析的243名中国患者中，利伐沙班组和依诺肝素组主要终点事件的发生例数分别为1 例(0.8%)和16例 (13.1%); 有显著的统计学差异 (P<0.001). 这一结果显示了5周利伐沙班疗法与2周依诺肝素疗法相比，对于中国亚组人群中VTE预防有优效性 (95%可信区间: ‑18.1%; ‑6.3%; Mantel-Haenszel-权重估计）. 这些结果与总体人群结果一致 在PP分析集中，我们得到了同样的结果 (0% vs 12.9%, p<0.001), 进一步支持上述结论. 短期疗程 依诺肝素+安慰剂 16 / 122 延长疗程 利伐沙班 1 / 121 RRR：相对危险度下降 mITT 人群, n=1,733 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39 Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007 13

与依诺肝素相比： 利伐沙班使重大VTE发生的相对危险度下降89％ 2 4 6 8 10 短期疗程 依诺肝素+安慰剂 49 / 962 5.1% 延长疗程 利伐沙班 6 / 961 0.6% p < 0.001 RRR = 88% 发生率(%) RRR：相对危险度下降 2 4 6 8 10 短期疗程 依诺肝素+安慰剂 10 / 132 7.6% 延长疗程 利伐沙班 1 / 134 0.8% p = 0.004 RRR=89% 发生率(%) 主要的次要疗效终点是一个复合终点，包括近端DVT, 非致死性PE和VTE相关死亡的发生率, 即 “重大VTE”. 对于mITT分析集，在中国亚组人群中利伐沙班10mg od组与依诺肝素40mg od组相比，重大 VTE下降了 89% ，0.8% vs 7.6%, p=0.004. 这一结果与总体研究人群结果一致. 对于PP分析集，在中国人群中，其结果与mITT分析集一致(0% vs 8.0%, p=0.001). 因此，对于预防重大VTE，利伐沙班10mg od优于依诺肝素40mg od. mITT 人群,总体n=1,923, 中国 n=266 14 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007 14

利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素相当 n (%) 总体 中国 (n=1,229) (n=156) 总体 中国 总体 中国 (n=1,228) (n=160) 大出血事件* 1 (<0.1%) 1 (<0.1% ) 致命性 临床相关的非大出血事件 33 (2.7%) 40 (3.3%) 3 (1.9%) – 牙龈出血 1 (0.6%) – 肉眼血尿 4 (0.3%) 6 (0.5%) – 出血性伤口并发症‡ 21 (1.7%) 20 (1.6%) 短期疗程 依诺肝素+安慰剂 延长疗程 利伐沙班 p = 0.076 两种药物均未发生致命性的出血事件 两组治疗中大出血（主要安全性终点）均低 (每组1例; <0.1%) ，在中国患者中没有发生这一事件 在总体人群中，临床相关的，非大出血事件的发生率(3.3% 延长疗程的利伐沙班 vs 2.7% 短疗程依诺肝素 +安慰剂), ，以及全部治疗中非大出血事件的发生率(6.5% 延长疗程的利伐沙班 vs 5.5% 短疗程依诺肝素 + 安慰剂)二组均低且相似。 在中国亚组人群中，临床相关的，非大出血事件在利伐沙班组和依诺肝素组的发生率分别为1.9% (3/160) 和 0% (0/156) ，p=0.076. 二组无显著差异 三例临床相关的非大出血事件分别为导尿操作后出现肉眼血尿，刷牙时牙龈出血和手术出血. 最后一例在服用利伐沙班前的手术过程中就有出血. 治疗中出血事件; *大出血事件可能不只属于一个亚类; ‡伤口出血综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,457, 中国 n=316 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2007 15 15

RECORD2中国亚组结论 中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群完全一致 延长疗程的利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效显著 优于依诺肝素 利伐沙班与依诺肝素安全性相当 －严重出血并发症的发生风险并没有增加 行全髋关节置换术的患者能从延长疗程的预防中明显受益 这个大型，双盲，III期试验在行择期全髋关节置换术的患者中，将口服利伐沙班延长疗程的预防 (35±4天)与皮下注射一诺肝素40 mg短疗程的预防进行了比较 利伐沙班延长疗程预防显著减少了VTE负担，包括重大VTE 利伐沙班不仅临床疗效好，而且有很好的安全性，与短疗程依诺肝素相比，它们治疗中和随访中的不良事件发生率相当 二组大出血事件和临床相关的、非大出血事件的发生率相当 这些结果为在高危手术病人中应用延长疗程的预防提供了有力的证据 中国亚组人群的结果与总体研究人群结果完全一致。总之，这些结果支持在行择期全髋关节置换术的中国患者中应用利伐沙班10mg 一天一次口服预防VTE. Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00323, 2007 16 16

RECORD3: 中国入选例数占总例数的6.4% (n=2,531) 瑞典 4.1% 奥地利 3.5% 比利时 5.3% 西班牙 9.6% 加拿大 5.0% 南非 5.6% 中国 6.4%, 6家中心 n = 161 波兰 7.9% 哥伦比亚 3.9% 葡萄牙 1.9% 捷克 7.0% 挪威 1.5% RECORD3从全球147个中心入组病人，中国是参加这一研究的唯一一个亚洲国家 丹麦 5.5% 荷兰 5.5% 墨西哥1.3% 法国 6.0% 意大利 7.1% 以色列 5.5% 德国 7.5% 17 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785 17

与依诺肝素相比： 利伐沙班使总VTE发生的相对危险度下降48％ p = 0.175 p < 0.001 RRR* = 49% RRR* = 48% 25 25 20 20 15 15 发生率(%) 发生率(%) 10 10 5 5 18.9% 9.6% 24.2% 12.7% 在总体人群中，与依诺肝素相比，利伐沙班更显著地降低了DVT, PE, 和全因死亡率 (主要疗效终点，全部VTE) 这一复合终点的发生率 主要疗效终点在利伐沙班组和依诺肝素组的发生率分别为9.6% 和 18.9% 利伐沙班疗效的95%可信区间与依诺肝素无重叠 利伐沙班与依诺肝素相比的绝对风险差值是–9.15% (95%可信区间 –12.4, –5.89). 95%可信区间的上限小于0,清楚地显示利伐沙班疗效优于依诺肝素 (p<0.001) 相对风险下降是49% (p<0.001) 中国患者中，利伐沙班和依诺肝素组主要疗效终点的发生率分别为12.7%和24.6% 在中国亚组人群中，与依诺肝素相比，利伐沙班使DVT, PE, 和全因死亡这一复合终点显著下降48%. 这一结果与总体人群一致，但由于样本量小，所以未达统计学意义 VTE的发生率至少不比西方人低 依诺肝素 40 mg od 166 / 878 利伐沙班 10 mg od 79 / 824 依诺肝素 40 mg od 16 / 66 利伐沙班 10 mg od 8 / 63 *以各组事件发生率为基础得出的相对危险度下降; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 18

利伐沙班和依诺肝素组均无重大VTE发生 重大VTE (总体) 重大VTE (中国) RRR=62% p = 0.010 发生率(%) 5 5 RRR=62% p = 0.010 4 4 3 3 发生率(%) 发生率(%) 2 2 1 1 2.6% 1.0% 0.0% 0.0% 与依诺肝素相比，利伐沙班减少重大VTE (近端 DVT, PE和VTE相关死亡)的作用显著优于依诺肝素 总体人群中，利伐沙班组和依诺肝素组重大VTE的发生率分别为 1.0%和2.6%，但在中国亚组人群中无重大VTE事件. 利伐沙班的绝对风险下降值是–1.6% (95%可信区间 –2.8, –0.4). 95%可信区间的上限小于 0, 显示利伐沙班优于依诺肝素 (p=0.01) 相对风险下降是62% (95% 可信区间 −82, −18; p=0.016) 依诺肝素 40 mg od 24 / 925 利伐沙班 10 mg od 9 / 908 依诺肝素 40 mg od 0 / 66 利伐沙班 10 mg od 0 / 63 mITT 人群, 总体 n=1,833, 中国 n=129 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 19 19

利伐沙班出血事件发生率与依诺肝素相当 n (%) 依诺肝素 40 mg od 总体 中国 (n=1,239) (n=78) 所有出血 60 (4.8%) 4 (5.1%) 60 (4.9%) 2 (2.7%) 大出血事件 * 6 (0.5%) 7 (0.6%) 致命性 非大出血事件 54 (4.4%) 53 (4.3%) 临床相关的非大出血事件 28 (2.3%) 2 (2.6%) 33 (2.7%) 1 (1.3%) P=1.000 – 出血性伤口合并症§ 24 (1.9%) 25 (2.0%) – 肉眼血尿 1 (0.1%) 2 (0.2%) – 咯血 3 (0.2%) 利伐沙班组和依诺肝素组治疗中出血发生率低且相似 治疗中出血定义为从使用第一剂双盲研究药物（依诺肝素或其相应的安慰剂）开始；因此，在利伐沙班组，治疗中出血包括了手术中和手术后短时间内利伐沙班使用前的出血 无致命性的出血事件 非大出血事件，临床相关的非大出血事件和出血性伤口并发症在两组人群的发生率均低. 中国患者中，二组无显著差异 (p=1.000). 治疗中出血; *大出血事件可能不只属于一个亚类; §伤口血肿综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,459, 中国 n=153 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00218 and -00322, 2007 20 20

中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群相一致： RECORD3中国亚组结论 中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群相一致： 利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效优于依诺肝素 两组出血事件发生率低且相当 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 21 21

结论 中国人群骨科大手术后VTE发生率较高 骨科大手术后应常规预防VTE 指南的发布将进一步提高医生对骨科大手术后VTE预防的 重视 RECORD研究证实，利伐沙班(术后6-10小时，10mg，口 服，一日一次)预防VTE的疗效优于依诺肝素，安全性与之 相当 22

Thank you! 23