奥曲肽单药治疗肝癌 的随机、前瞻性临床研究 奥曲肽单药治疗肝癌 的随机、前瞻性临床研究 研 究 背 景： SSTR-2 在肝细胞表达阳性率较高 Kiskker等在1996年, Cadiot等在1997年研究发现 41/59例 SSTR-2 为 阳性. 生长抑素类似物奥曲肽 可以抑制肿瘤细胞生长 Nakaizumi等 于1993年 研究中发现了功能性受体 的存在, 即 HepG2细胞-人体肝癌细胞含功能性受体. 研究发现其水平高低与奥曲肽抑制肿瘤的发展平行 这里介绍一项善宁单药治疗肝癌的研究，它是一项随机、前瞻性临床研究。这个研究是基于以下几点。 SSTR-2（生长抑素受体）在肝癌细胞表达阳性率较高，Kiskker和Cadiot的研究发现59例患者41例SSTR-2阳性。另外，Nakaizumi在1993年的研究中就已经发现善宁可以抑制肿瘤细胞生长的现象。此外，肝癌细胞上有功能性受体的存在，如HepG2细胞含功能性受体，研究发现其水平高低同善宁抑制肿瘤的发展平行。 Kouroumalis, et al. Gut,1998;42:442-447 33

奥曲肽单药治疗肝癌的 随机、前瞻性临床研究 研究设计： 目的：研究奥曲肽单药治疗肝癌的疗效 设计：N=58例 OKUDA Ⅱ Ⅲ期病例 奥曲肽 250微克 2次/天 观察指标：中位生存期 这项研究的目的是研究善宁单药治疗肝癌的疗效。研究共选入58例OKUDA分期II、III期肝癌患者，给予善宁250微克，每天2次。观察指标为患者的中位生存期。 OKUDA分期是根据肿瘤体积占肝脏的比例、腹水、血清白蛋白含量以及胆红素水平，对肝癌患者进行的分期。 肿瘤体积占肝脏比例50%为阳性，<50%为阴性；有腹水为阳性，没有为阴性；白蛋白30g/l为阳性，> 30g/l为阴性；胆红素3mg%为阳性， < 3mg%为阴性。四项标准都为阴性为OKUDA I期；1或2项阳性为OKUDA II期；3或4项阳性为OKUDA III期。 Kouroumalis, et al. Gut,1998;42:442-447 34

奥曲肽单药治疗肝癌的 随机、前瞻性临床研究结果 提高生存率 80 生 存 率 % 治疗组（奥曲肽 250ng bid 皮下） 60 未治疗组 40 p = 0.002 20 从这张图中可以看出经善宁治疗组比未治疗组6个月和12个月的生存率均有明显提高。善宁治疗组疗效显著，其中有5例患者肿瘤灶小于3cm（厘米），在6-12个月后肿瘤消失。大多数治疗组患者的生存质量得到了明显改善。 6个月生存率 12个月生存率 OKUDA 58例 II、III 期的肝癌患者应用 奥曲肽 治疗情况 (5例 肿瘤灶<3cm 在6-12个月后肿瘤 消失, 多数患者 生存质量 得到了明显改善) Kouroumalis, et al. Gut,1998;42:442-447 36

奥曲肽单药治疗肝癌的 随机、前瞻性临床研究 延长存活期 14 12 中位 存活期（月） 10 P=0.002 N=58 8 6 我们来看看这项试验的研究结果统计，此表显示了这58例OKUDA II、III期的肝癌患者应用善宁治疗后的情况。善宁 治疗组的中位存活期为13个月，而对照组仅为4个月，说明了善宁 的疗效。 4 2 治疗组 未治疗组 Kouroumalis, et al. Gut,1998;42:442-447 35

奥曲肽治疗肝脏肿瘤的机制探讨 理论依据： 肿瘤组织有生长抑素受体的存在. 动物研究证明： 奥曲肽 能抑制肿瘤生长. 临床研究证明： 奥曲肽 能抑制肿瘤生长, 缓解临床症状, 改善生化指标, 明显改善生存质量, 可延长患者生存期. 以上这些临床试验提示善宁在治疗肝脏肿瘤方面可能提供有价值的临床益处。那么善宁治疗的作用机制是什么呢？研究显示肿瘤组织中有生长抑素受体的存在。动物研究也发现善宁能抑制肿瘤生长。体内研究也证实善宁能抑制肿瘤生长，缓解患者临床症状，改善生化指标，明显改善生存质量，延长患者生存期。 Endocrinology 1982;110:1147-1154 . J Clin Endocrinol Metab 1992;74:543-547 J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1097-1102. Ann Surg 1994;220:320-330. 44

奥曲肽治疗肝脏肿瘤的机制探讨 直接通过与SSTR-2结合发挥作用. 抑制 IGF-1 的表达.（肝癌细胞培养中 IGF-1 结合蛋白的水平为正常的4倍） 诱导癌细胞凋亡 激活网状内皮系统活性 抑制亲肿瘤激素的生成 前面我们提到了肿瘤组织中有生长抑素受体的存在，这也正是善龙/善宁发挥作用的关键之一。善龙/善宁治疗肝癌的机制是从以下几条途径实现的：善龙/善宁可以抑制IGF-1（胰岛素生长因子-1）的表达，因为肝癌细胞环境中IGF-1 的水平为正常的4倍。善龙/善宁还可以诱导癌细胞凋亡，同时激活网状内皮系统活性。善龙/善宁直接通过与SSTR-2结合发挥作用，抑制亲肿瘤激素的生成。 Endocrinology 1992;131:2479-2481 Carcinogenesis 1993;14:2601-2604 Gut,1995;36:610-614 Br J Cancer 1992;65:396-398 45

江苏省抗癌协会化疗专业委员会组织 多中心临床研究观察奥曲肽单药治疗晚期消化道肿瘤 治疗前后 对 VEGF和IGF－1的影响 2002年6月 至 2004年2月 目的： 评价奥曲肽对消化道恶性肿瘤患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素 样生长因子1（IGF-1）的影响. 方法： 奥曲肽 0.2mg 皮下注射 q12h 连用14天, 治疗经组织学或细胞学证实的消化道 恶性肿瘤患者. 采用人 VEGF、IGF-1 定量EIA试剂盒 统一测定 治疗前、后 的 VEGF、IGF-1. 病例数 共33 例 病 种: 胃癌8例.原发性肝癌8例.大肠癌4例.食管癌3例.胰腺癌5例.胆囊癌3例.其他2例. 治疗方法：奥曲肽 0．2mg　皮下注射 每12小时1次 连用14天 33例 于奥曲肽治疗前后检测 VEGF 其中 31例 检测 IGF－1 治疗后结果：33例患者中 19例 VEGF 水平降低; 14例升高. 31例患者中 20例 IGF-1 水平降低; 11例升高.

VGEF、IGF-1 治疗前后检测结果 奥曲肽治疗前后 VEGF IGF－1检测结果 VEGF IGF－1 治疗前 4.33±1.19 3.93±1.41 治疗后 3.98±1.31 3.29±1.55 T检验 t=2.40 p=0.022 t=2.65 p=0.013

奥曲肽对晚期消化道肿瘤血清VEGF,IGF-1的影响 VEGF是目前所知道的最强的促血管生成因子之一,许多肿瘤可分泌VEGF,VEGF可诱导肿瘤血管形成,增加血管通透性,协助肿瘤细胞进入脉管系统,促进肿瘤侵袭转移.VEGF的高表达和肿瘤转移复发及预后具有密切的相关性. IGF-1 对多种肿瘤细胞有促增殖作用它由肝细胞分泌, 受垂体分泌的GH调节. 奥曲肽副作用较小,一般能耐受,血浆半衰期长,使用方便,能降低恶性消化道肿瘤患者血清中VEGF、IGF-1的水平,从而抑制恶性消化道肿瘤的生长.

最近临床研究报道显示 长效奥曲肽延长肝癌患者的生存期 研究目的：观察长效奥曲肽对肝癌的治疗效果. 研究设计：32例患者,同历史的未治疗组做对照. 研究结果： 平均生存期 死亡危险系数 治疗组 15个月 0.37 未治疗组 6 个月 1 这是另一个前瞻性研究，主要是观察善龙对肝癌的治疗效果。在这个试验中有32名肝癌患者作为试验组，与历史的未治疗组做对照。研究结果为治疗组的平均生存期（15个月）要明显长于未治疗组（6个月）。这个研究显示，善龙可明显延长肝癌患者的平均生存期。 BioScientifica Ltd,Bristol (2002) ：181-188 37

长效奥曲肽提高肝细胞癌患者生存率的研究 目的:观察、评估 长效奥曲肽 改善晚期肝细胞癌患者生活 质量、提高生存率方面的作用. 目的:观察、评估 长效奥曲肽 改善晚期肝细胞癌患者生活 质量、提高生存率方面的作用. 方法：28例晚期肝细胞癌伴有肝硬变的患者 分为 2组. A 组 15 例 接受 长效奥曲肽 治疗 B 组 13 例 患者 为 对照组 研究结果： 长效奥曲肽 治疗组 患者的中位存活时间长于对照组 长效奥曲肽 治疗组 患者的中位住院时间短于对照组 接下来我们再来看看善龙对于终末期肝细胞癌患者的作用。通过28名终末期肝癌患者（15名治疗组，13名对照组）的中位存活时间以及中位住院时间来观察，善龙治疗组患者的中位存活时间长于对照组，中位住院时间短于对照组。 Dimitrios Dimitroulopoulos, et al. Hepato-Gastroenterology2002;49:1245-1250 38

用长效奥曲肽治疗肝细胞癌患者的存活时间长,住院时间短 长效奥曲肽提高肝细胞癌患者 生存率的研究 35 P=0.037 30 25 周 数 对照组 20 善龙组 15 P=0.743 10 5 图中显示治疗组患者的中位存活时间为31周，对照组为16周（P=0.037），中位住院时间治疗组为3周，对照组为5周（P=0.743），说明了善龙对于肝细胞癌患者的有益疗效。 存活时间 住院时间 用长效奥曲肽治疗肝细胞癌患者的存活时间长,住院时间短 Dimitrios Dimitroulopoulos, et al. Hepato-Gastroenterology2002;49:1245-1250 39

奥曲肽治疗肿瘤的未来方向 扩大细胞毒性药物的效应 实验资料表明: 生长抑素类似物 可加强 化疗药物的细胞毒 性范围. 辅助疗法 最近的体内研究表明如果原发病灶未完全清除,伤口愈合本 身导致系统增殖效应的营养因子的诱导与释放. 生长抑素类似物具有抑制此类因子的作用,可能在手术后的 近阶段时间内起到对外科手术切除肿瘤的辅助治疗作用. 化学预防 生长抑素类药物通过IGF-1水平的持续抑制和细胞信号转导 途径的抑制可望对恶性肿瘤的化学预防起到一定的作用. 后续的生长抑素类似物的研发 (SOM230) 与 VEGF抑制剂 PTK-787联合方案等多有待进一步探索.