四川大学生命科学学院 达菲是怎样炼成的 ——揭秘流感病毒金牌杀手 2016141241004 胡悦
PERFACE 近日有媒体称“达菲疗效首遭公开质疑 肾损伤等副作用被低估”。 从SARS、H1N1流感病毒，至2013年的H7N9禽流感疫情，在过去十年，中国暴发的几次主要呼吸系统传染病事件中，达菲均作为推荐使用的抗病毒药物出现在每一次卫生系统下发的诊疗方案中。
目 录 CONTENTS 1 揭秘达菲之庐山面目 2 揭秘达菲之前世今生 揭秘达菲之风起云涌 3
1 揭秘达菲之庐山面目 从 病 毒 谈 起 1.1 理 化 性 质 介 绍 1.2 药 理 机 制 介 绍 1.3
从病毒谈起 1.1 H 血凝素 hemagglutinin N 神经氨酸酶neuraminidase
理化性质介绍 1.2 目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名为磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)。 达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管炎与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用 化学名称：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐（1：1） 分子式：C16H28N2O4·H3PO4 分子量：410.4 是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的药物之一。
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1.3 药理机制介绍 磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。 奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸,奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似,能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs）。 它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的药物之一。
2 揭秘达菲之前世今生 源自一张海报的灵感 2.1 精妙绝伦的药物设计 2.2 原料选择与工艺优化 2.3 争分夺秒的临床试验 2.4
澳大利亚Biota GG167 扎那米韦 吉里德公司 比朔夫贝格尔 X 吸入式药物 √ 口服式药物 2.1 源自一张海报的灵感
口服：与乙醇成酯，将游离羧酸封闭，利于吸收。 2.2 精妙绝伦的药物设计 GS4104 奥司他韦 神经氨酸酶三维结构 神经氨酸酶的活性口袋 足够的活性 一片剂量 良好的选择性 快速的效果 口服：与乙醇成酯，将游离羧酸封闭，利于吸收。
2.2 精妙绝伦的药物设计 计算机工具设计符合要求的分子 600个化合物 初筛 化学家合成 40个化合物 动物实验 对毫克级合成物进行体外药效筛选 44个原子 GS4071 GS4104
2.2 精妙绝伦的药物设计
Cinchona--quinic acid Star anise-shikimic acid 2.3 原料选择与工艺优化 罗氏制药GS4104 PK 葛兰素惠康GG167 Cinchona--quinic acid Africa PK Star anise-shikimic acid China
2.3 原料选择与工艺优化 莽草酸(Shikimic acid)是脂肪族有机酸，为六元环衍生物。八角茴香最多含10％，其结构式与存在于奎宁皮中的奎宁酸相似。因有一个双键，化学上不够稳定。
2.3 原料选择与工艺优化 从莽草酸合成达菲的部分路线
normal developing period 2.4 争分夺秒的临床试验 drug approval 1999.9 in Switzerland 1999.10 in U.S.A 10-15 YEARS！ normal developing period 7 YEARS!!! the development of Tamiflu
揭秘达菲之风起云涌 3 当禽流感从亚洲席卷世界时,各国为平息国民的恐惧,加大对达菲的储存.而达菲的惟一生产厂家瑞士罗氏产能已跟不上需要.在此情形下,各国力图自己生产达菲.有关达菲专利权的许可问题,成为事态发展的焦点. 廉价原料新合成
以D-核糖为原料 以吡啶为原料 以溴苯为原料
references: 四川大学生命科学学院 [1]安明榜."达菲"的前世今生[J].药学与临床研究,2010,(1):6-10. [4]孙海口, 林英杰, 吴毓林, 等.抗流感药达菲(Tamiflu)合成纵览[J].有机化学,2009,(12):1869-1889. [5]向利.主动与被动:达菲的两难选择[J].医药产业资讯,2006,(1):12-13. [6]张田财, 鲁慧, 张辅民, 等.达菲合成最新进展[J].有机化学,2013,(6):1235-1243. [7]景羽, 林静容, 金荣华.以廉价原料合成抗流感药物达菲的研究进展[J].应用化工,2010,(5):751-754,769. [8]翁江, 李勇波, 王瑞彬, 等.达菲合成新路线[C].中国化学会第六届有机化学学术会议.2009:322-322.
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