HBV合并HCV或HIV感染的 抗病毒治疗进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院 感染科 谢青

主要内容 HBV合并HCV或HIV感染的特点 HBV合并HCV感染的治疗 HBV合并HIV感染的治疗 今天我们要探讨的是拉米夫定作为首选药物，在肝硬化失代偿期患者中的应用。 我们将主要从以下四个方面来探讨。 失代偿性肝硬化的病程进展； 失代偿性肝硬化的抗病毒治疗必要性和目标； 拉米夫定治疗失代偿肝硬化的临床获益； 失代偿性肝硬化治疗小结。

主要内容 HBV合并HCV或HIV感染的特点 HBV合并HCV感染的治疗 HBV合并HIV感染的治疗 今天我们要探讨的是拉米夫定作为首选药物，在肝硬化失代偿期患者中的应用。 我们将主要从以下四个方面来探讨。 失代偿性肝硬化的病程进展； 失代偿性肝硬化的抗病毒治疗必要性和目标； 拉米夫定治疗失代偿肝硬化的临床获益； 失代偿性肝硬化治疗小结。

Occult HBV in chronic active HCV HCV active in HBsAg carrier HBV合并HCV感染的特点 具有共同传播途径, HBV和HCV合并感染的发生率9-30% 二种病毒相互作用，可以产生多种病毒学谱 合并感染导致肝组织学改变更严重且更快进展为肝硬化、肝癌 HBV单感染/共感染：肝硬化：21% vs 44%；失代偿：6% vs 24%；肝癌：2.0% vs 6.4% HCV单感染/共感染：肝硬化：49% vs 95%；失代偿：0% vs 37%；肝癌：3.7% vs 6.4% 治疗的临床数据非常有限 HBV and HCV Active Occult HBV in chronic active HCV HCV active in HBsAg carrier HBsAg + - HBV DNA Anti-HCV HCV RNA

HBV合并HIV感染的特点 在HIV感染人群中合并HBV感染的发生率：7-15% HIV感染可以改变HBV感染的自然史 疾病进展快：肝硬化和肝癌发生的时间早 死亡率高：HIV：HIV+HBsAg：HBsAg：1.7/1000 vs 14.2/1000 vs 0.8/1000 抗病毒药物的相互作用及对HBV、HIV耐药株的产生 治疗的临床数据非常有限 18 14.2 12 8 4 1.7 0.8 HIV-/HBsAg- HIV+ HBsAg+ HIV+/HBsAg+

主要内容 HBV合并HCV或HIV感染的特点 HBV合并HCV感染的治疗 HBV合并HIV感染的治疗

HBV合并HCV感染的治疗 特殊人群，尚没有既定的治疗指南 初始治疗前通过血清学和病毒学检测来确定“优势”病毒很重要 针对慢乙肝或慢丙肝单一感染的治疗指南可以应用于合并感染的患者 以HCV为优势株的共感染，IFN+RBV 是有效的 以HBV为优势株的共感染，IFN+/-HBV多聚酶抑制剂是一个可能的选择 LAM：目前数据最多 PEG-IFN，RBV以及联合新的NA治疗的安全性和有效性有待于研究 有效治疗优势病毒株而失去二个病毒间的相互作用，有报道可以加重肝病， 因此在开始治疗前应严格评估

单一干扰素治疗HBV/HCV共感染 HBV/HCV合并感染患者的治疗中研究最多 早期研究：IFN 300MU，TIW，疗程6个月， 持续生化学应答（SBR）：12.5%-19% 一小部分：HBsAg转阴 HBV或HCV病毒学应答 未见报道 后续研究：提高剂量、延长疗程，评估了病毒学应答

时间 治疗人群 治疗方案 HBV应答 HCV应答 Liaw （1997年） eAg阳性伴或不伴HCV标志物阳性 4-6MU Tiw，12 周 9MU 15例伴有HCV+者：1/15（6.7%）HBVDNA和e抗原清除。 164例HCV-者：46/164（28%） HBVDNA和e抗原清除 均没有清除HCVRNA Utili （1999年） 16例HBV/HCV共感染者， 13例 e抗原(+) 3例e抗原(-) 5MU IFN Tiw，12 月 e抗原(+)者：e抗原消失率为15（2/13） e抗原(-)者： HBV DNA无明显变化 HCV SVR：44%， HCV SVR：67% 意大利（2001年） 30例HBV/HCV共感染者 14例:IFN 6MU 16例: IFN 9MU Tiw,6月 9MU组：HBV DNA（-），无一例发生肝硬化 6MU组：无应答，4例肝硬化 HCV RNA（-） Zignego 14例伴隐匿性HBV共感染者 3MU IFN Tiw，12月 SBR：28% HBV DNA（+）：29% HCV RNA（+） 停药后均复发

干扰素联合利巴韦林治疗HBV/HCV共感染 时间 治疗人群 治疗方案 HBV应答 HCV应答 Liu （2003年） 21例有HCV病毒血症的共感染者 3例占优势的HBV/HCV共感染者 6MU Tiw，12 周 3MU +RBV1200mg/d 同样治疗方案 1例: e抗原(+) 6/17例 HBVDNA(-) 3/6在完成24周治疗后HBV DNA（-） SBR：43% 应答差 SVR 43% Huang （2005年） 33例HBV/HCV共感染者， 72例单一HCV感染者为对照 3或5MU IFN Tiw，24周 生化学应答： 56% vs 72% HBV DNA无明显变化 HCV 清除率： 69% vs 71%， Chuang 86例HBV/HCV共感染者 与单一感染组相比 IFN 6MU +RBV1000-2000mg/d Tiw,24w SVR 二组相似 SVR 二组相似: 69% vs 67% 伴HCV病毒血症的HBV/HCV共感染者，IFN（PEG-IFN）+RBV疗效与单一感染相似。 伴早期HBV病毒血症的HBV/HCV共感染者，IFN+RBV治疗是不够的。 出现病毒相互作用，抗HCV应答者较少能达到HBV DNA清除，相反HBV再激活多见。

干扰素联合拉米夫定治疗HBV/HCV共感染 80例HBV、HCV都活动的患者（HBeAg+，HBV DNA+或HCV RNA+） IFN 5 Mu + LAM 100mg/d 12M， 之后LAM 单独治疗6月 疗效： 抗HCV SVR ：50% HBeAg清除：3例， 其中2例出现E血清转换 治疗终点：HBV DNA清除：3例（PCR） 其中2例在停药后随访结束又检测到HBV DNA 乙肝肝硬化进展的危险因素包括以下多个方面： 病毒因素 （这是来自台湾的REVEAL研究的研究结果）：HBeAg阳性及HBV DNA水平 年龄因素 门脉高压 肝功能不全的一些临床表现，包括高胆红素、低白蛋白、腹水、肝昏迷、血细胞减少等 宿主因素：如男性、基因遗传等。 其它如生活方式，也可能是肝硬化的危险因素，如糖尿病？脂肪肝？等。 对于此类患者，这种治疗方案可能是一种选择，但其最佳治疗有待于商榷。

PEG-IFN联合RBV治疗HBV/HCV共感染 PEG-IFNa-2a+RBV HCV-1型：48周 HCV-2/3型：24周 SVR： HCV-1型：73%；HCV-2/3型：86% 共感染与单一感染者SVR无差异 68例基线 HBV DNA(+), 69% 治疗终点时HBV DNA（-） 并且56例在治疗结束后随访24W 仍保持HBV DNA（-） 10% HBeAg清除 相反基线检测不到HBV DNA的患者中 36% 出现DNA 反弹

HBV合并HCV感染治疗方案的推荐 决定治疗方案的最重要因素是二种病毒的活动性 初始治疗前综合评估，确定何种病毒占优势 HBeAg（-）、低载量的HBV合并感染（<104 IU/ml)且HCV占优势者，推荐：PEG-IFN+RBV 二种病毒均处于活动期的共感染：HCV RNA（+）、eAg（+）或DNA > 104 IU/ml 推荐：IFN/PEG-IFN+RBV+NA 需进一步研究证实。 应选择何种抗病毒药物？

主要内容 HBV合并HCV或HIV感染的特点 HBV合并HCV感染的治疗 HBV合并HIV感染的治疗

治疗慢性乙肝合并HIV感染的时机选择 决定治疗前仔细考虑一些预后因素： 疾病进展、当前肝病严重程度、对抗HBV药物的反应和不良反应的风险、对针对HIV抗逆转录病毒治疗需求 治疗人群：HBV复制活跃且ALT升高的共感染者均应抗HBV治疗 治疗目标：HBeAg（+)者实现血清转换、ALT复常、肝组织学改善、HBV DNA持续抑制、最终减少肝硬化和肝癌的发生。 治疗选择基于三大指标：HBV DNA、ALT、肝纤维分期 （1）HBV DNA>2000IU/ml伴或不伴ALT升高时，应预期到严重肝损伤，因此应推荐抗 HBV治疗。 （2）HBV DNA低载量和/或正常ALT者也存在肝硬化或显著肝纤维化，应抗HBV治疗。

慢性乙肝合并HIV感染抗HBV治疗指征的评估 > >

美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物

慢性乙肝合并HIV感染治疗方案的推荐（1） 当HBV感染需要治疗而HIV感染不需要治疗时，一般根据CD4计数选择治疗方案 应选择对HIV无作用的药物：PEG-IFN、ADV、LDT。 ETV对HIV有活性且具有潜在选择筛选M184耐药变异风险而不推荐使用。 CD4计数高、eAg+、ALT高、HBV DNA低水平和肝纤维分期低，尤其是基因A型， 推荐PEG-IFN 12月

慢性乙肝合并HIV感染治疗方案的推荐（2） 当于其他不需要抗HIV治疗的合并HBV感染者， 其治疗方案如下 长期NA治疗是唯一可行的选择。 推荐ADV、LDT 考虑到耐药选择的发生，对治疗24w HBV DNA（+），建议早期加药。 血清HBV DNA较高者，初始治疗时可考虑ADV+LDT 当HBV 和HIV感染都有治疗指征时，则根据是否暴露过LAM来选择治疗方案 对二种病毒都有抑制作用的药物：LAM、TDF、FTC，因筛选出HIV耐药 的风险，绝对不推荐单独用于共感染的患者 推荐多联治疗中联合TDF后加用LAM 或FTC 初治患者：TDF+LAM、TDF+FTC是目前做好的选择 LAM经治患者且HBV复制仍未控制者，改用TDF或ETV的补救措施

慢性乙肝合并HIV感染治疗方案的推荐（3） Indication for HIV treatment >2000IU/mL HBVDNA <2000IU/mL HBVDNA Patients with cirrhosis Patients without HBV-associated 3TC resistance Patients with HBV-associated 3TC resistance HARRT regimen of choice(in case of HBV polymerase inhibitor maintain full suppression HARRT including TDF+3TC or FTC In case of liver decompensation refer for evaluation for LT HARRT including TDF+3TC or FTC Substitute one NRTI with TDF or + TDF EACS 2009

小 结 由于HBV和HCV具有共同途径，合并感染在高风险人群中仍常见 共感染可引起更严重的肝病，肝硬化和肝癌的发生率更高 根据血清学和病毒学确定优势病毒，决定最合适的抗病毒治疗 HIV感染可影响HBV感染的自然史和治疗 不能用单一HBV感染来管理HBV合并HIV感染的患者 尚需探索合并感染患者的最佳治疗时机和最优的治疗方案 在抗病毒治疗中如何避免免疫重建炎症综合征的发生、如何最小化 二种抗毒在治疗中耐药选择的发生