第17章　肝的生物化学 Biochemistry in Liver 主讲教师：尹燕华

主要内容 17.1　肝在物质代谢中的作用 17.2　肝的生物转化作用 17.3　胆汁与胆汁酸的代谢 17.4　胆色素的代谢与黄疸

17.1 肝在物质代谢中的作用 17.1.1 肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官 作用： 17.1　肝在物质代谢中的作用 17.1.1　肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官 作用： 维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。

不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ 饱食状态： 空腹状态： 饥饿状态： 肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 肝糖原分解↑ 以糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖

17.1.2 肝在脂类代谢中占据中心地位 1．消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 2．合成 17.1.2　肝在脂类代谢中占据中心地位 1．消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 2．合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 3．分解 脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 4．运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT

17.1.3 肝在蛋白质代谢中的作用 1．肝在血浆蛋白质代谢中的作用 1）肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 17.1.3　肝在蛋白质代谢中的作用 1．肝在血浆蛋白质代谢中的作用 1）肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 2）肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。 2．肝在氨基酸代谢中的作用 1）肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。 2）肝的另一重要功能是解氨毒。 3．肝也是胺类物质的重要生物转化器官

17.1.4 肝在维生素代谢中的作用 1．脂溶性维生素的吸收； 2．维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 17.1.4　肝在维生素代谢中的作用 1．脂溶性维生素的吸收； 2．维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 3．维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成； 4．维生素的转化： 1）Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 2）B族维生素→辅酶或辅基的组成成分

17.1.5 肝参与多种激素的灭活 激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 17.1.5　肝参与多种激素的灭活 激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 主要方式：生物转化作用

17.2 肝的生物转化作用 17.2.1 肝的生物转化作用是机体重要的保护机制 1．生物转化的概念 17.2　肝的生物转化作用 17.2.1　肝的生物转化作用是机体重要的保护机制 1．生物转化的概念 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。

肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification） 2．生物转化的意义 1）生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 2）通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）

17.2.2 肝的生物转化包括两相反应 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 17.2.2　肝的生物转化包括两相反应 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才能最终排出。

RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 1．氧化反应是最多见的生物转化第一相反应 １）加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶 RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O 加单氧酶 2）单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 3）醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸

2．硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应主要还原酶

3．酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶 乙酰水杨酸的生物转化过程：

4．结合反应是生物转化第二相反应 结合对象： 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 结合物： 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。

1）葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应 葡糖醛酸基的直接供体 ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)

硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS) 2）硫酸结合也是常见的结合反应 硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS) 催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase) 举例： 雌酮 ＋PAPS +PAP 雌酮硫酸酯

17.2.3 生物转化作用受许多因素的调节和影响 1．年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化 产生明显影响 17.2.3　生物转化作用受许多因素的调节和影响 1．年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化 产生明显影响 1）年龄对生物转化作用的影响很明显; 2）某些生物转化反应有明显的性别差异; 3）营养状况对生物转化作用亦产生影响; 4）疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 5）遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。

2．许多异源物可诱导生物转化的酶类 1）许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。 2）由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。 3）此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。

17.3 胆汁与胆汁酸的代谢 17.3.1 胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 肝胆汁 胆囊胆汁 (肝细胞分泌) (肝胆汁经胆囊浓缩) 17.3　胆汁与胆汁酸的代谢 17.3.1　胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 肝胆汁 胆囊胆汁 (肝细胞分泌) (肝胆汁经胆囊浓缩) 胆汁的主要有机成分： 胆汁酸盐(含量最高) 胆固醇 胆色素 多种酶类等

17.3.2　胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分 胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 胆汁酸按结构分： 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid)

例：胆酸 游离胆汁酸 COOH 例：鹅脱氧胆酸

结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH

初级胆汁酸(primary bile acid) 胆汁酸按来源分： 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。

胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 脱氧胆酸 次级胆汁酸

鹅脱氧胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 石胆酸 次级胆汁酸

7.3.3　胆汁酸的生理功能 1．促进脂类的消化与吸收 胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。

2．维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出 1）人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。 2）胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 3）胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值  10︰1）。

7.3.4 胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环 1．初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 7.3.4　胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环 1．初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应 限速酶：胆固醇7α-羟化酶

过程：复杂 胆固醇(27C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化酶 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)

2．次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成 部位：小肠下段和大肠 过程： 初级胆汁酸 次级胆汁酸 肠菌 水解、脱羟

3．胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用 胆汁酸肠肝循环的概念: 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。

机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 胆汁酸肠肝循环的生理意义 在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。

17.4　胆色素的代谢与黄疸 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin）胆红素(bilirubin）胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。

17.4.1 胆红素主要源于血红素的降解 1．胆红素主要源于衰老红细胞的破坏 17.4.1　胆红素主要源于血红素的降解 1．胆红素主要源于衰老红细胞的破坏 体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。

2．血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成 部位： 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。 过程： 血红蛋白 血红素＋珠蛋白 氨基酸 胆红素

胆红素的生成过程:

17.4.2 血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输 运输形式：胆红素-清蛋白复合体 意义: 17.4.2　血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输 运输形式：胆红素-清蛋白复合体 意义: 一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力； 另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。 竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。

17.4.3 胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素 并泌入胆小管 17.4.3　胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素 　 并泌入胆小管 1．游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞； 胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。

2．胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素 部位：滑面内网质 反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。 意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。

两种胆红素理化性质的比较 理化性质 未结合胆红素 结合胆红素 同义名称 间接胆红素、游离胆红素 直接胆红素、肝胆红素 与葡糖醛酸结合 未结合 水溶性 小 脂溶性 大 透过细胞膜的能力及毒性 能否透过肾小球随尿排出 不能 能 与重氮试剂反应 间接阳性 直接阳性

3．肝细胞向胆小管分泌结合胆红素 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。

17.4.4 胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素 1．胆素原是肠菌作用的产物 17.4.4　胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素 1．胆素原是肠菌作用的产物 经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原和中胆素原。后者又可进一步还原生成粪胆素原，这些物质统称为胆素原。 大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素、i-尿胆素和粪胆素，三者合称胆素。

2．少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环 胆素原的肠肝循环的概念： 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。

17.4.5 高胆红素血症及黄疸 1．正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡 17.4.5　高胆红素血症及黄疸 1．正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡 正常血清胆红素浓度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。 高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。

2．黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分 体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。 胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。

1）溶血性黄疸 溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。 属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。

2）肝细胞性黄疸 肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。 由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。

3）阻塞性黄疸 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。 此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。

各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变 指标 正常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 血清胆红素 浓度 ＜1mg/dl ＞1mg/dl 结合胆红素 极少 ↑ ↑↑ 未结合胆红素 0～0.7mg/dl 尿三胆 尿胆红素 － ＋＋ 尿胆素原 少量 不一定 ↓ 尿胆素 粪胆素原 40～280mg/24h ↓或正常 ↓或－ 粪便颜色 深 变浅或正常 完全阻塞时白陶土色