MHC分子

Major Histocompatibility Complex, MHC 主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex, MHC T细胞 ? TCR Ag肽 T细胞对 抗原的识别 MHC分子 APC

MHC分子的基本概念 一、MHC的发现 二、MHC分子的生物学意义

小鼠红细胞 小鼠血型抗原I 小鼠血型抗原II 小鼠血型抗原III 小鼠血型抗原IV H-2抗原的发现

Snell的皮肤移植实验 亲代 子代 Graft accepted 抗原II+小鼠 Graft rejected 抗原II-小鼠

1963年 1958年 小鼠 MHC = H-2 Ir基因 人 MHC = HLA 小鼠 MHC = H-2 多塞1916年生于法国。巴黎大学毕业。1977年起任法兰西学院教授。1958年，他第一次发现人类的主要组织相容性抗原（HLA）中的一种，命名为Mac。因其在免疫学中的先驱作用，1980年被授予诺贝尔生理学医学奖。 多塞担任临床医生时，偶然发现接受过几次输血的患者其血清可以使人的白血球产生凝集反应。他把血清中可以使人的白血球产生凝集反应的物质命名为Mac。以后，他又发现许多人血清中有类似的物质，不过这些物质的异同还不十分清楚。他提出，应该把这些物质看作是相互关联的一个系统，即人类白血球抗原HLA。 另一方面，有位名叫斯内尔的博士做了一个实验。他使同一父母的白鼠相互交配，生出近亲品系的白鼠，然后在它们之间进行皮肤移植实验，结果发现了组织相容性抗原系统。此外，一位叫贝纳塞拉夫的博士也利用这种近亲繁殖的白鼠，发现了掌管免疫应答的基因群，证明了这个基因群与主要组织相容性抗原基因有关联。 多塞发现，无论是凝集人类白血球的血清成分，还是斯内尔利用皮肤移植发现的组织相容性抗原，以及贝纳塞拉夫发现的免疫应答基因的产物，它们都是主要组织相容性抗原。1980年，3人共获诺贝尔生理学医学奖。 MHC生物学功能的研究。MHC及其分子的研究开始于对移植抗原的研究。 40年代末戈尔（ Gorer）和斯莱尔（ Snell）等对小鼠的主要移植抗原（H－2抗原）系统的研究揭示了H－2抗原的多样性以及编码H－2抗原的基因是一个紧密连锁的基因群，现称为主要组织相容性复合体（ Major Histocompatibility Complex， MHC）。与此同时多塞（ Dausset）等对人的 HLA进行了相同的研究；班拉塞拉夫（ Beracerraf）等对 H-2内控制免疫应答的基因（Ir基因）进行了研究，这些研究成果使斯莱尔、多塞和班拉塞拉夫获得1980年的诺贝尔奖。显然，如此复杂的基因复合物（MHC）的存在决不仅仅是编码移植抗原，以引导移植排斥，它必然有更重要的生理功能，目前已知，MHC分子是一种抗原提呈分子，抗原肽只有与MHC分子结合才能被T细胞识别，引发T细胞介导的免疫应答。多赫迪（Doherty）和辛克拉杰（Zinkernagel）对MHC功能的研究获得1996年诺贝尔奖。 小鼠 MHC = H-2 Ir基因 人 MHC = HLA 小鼠 MHC = H-2 1963年 1958年

Zinkernagel-Doherty现象 淋巴细胞脉络膜脑炎病毒 LCM H-2d H-2k Tc H-2d 仙台病毒 H-2d H-2d Zinkernagel-Doherty现象 （MHC限制性） Tcell Tc细胞在发挥特异杀伤功能时，受到H-2分子表型的限制，只有当Tc与靶细胞带有相同表型的H-2分子时才能够使Tc杀伤功能顺利启动。 APC

major histocompatibility complex， MHC 主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex， MHC 是位于同一染色体片段上一组紧密连锁的基因群, 功能是控制免疫应答、免疫调节及同种移植排斥反应，其编码产物为主要组织相容性抗原系统（即MHC分子）

脊椎动物的MHC 小鼠 H-2复合体 大鼠 H-1复合体 黑猩猩 ChLA复合体 鸡 B复合体 人 HLA基因复合体 编码 “人类白细胞抗原” （Human Leukocyte Antigen， HLA）

人类MHC及其编码分子 一、HLA基因复合体 二、HLA分子的结构 三、HLA分子的分布

HLA 基因复合体的定位与组成 1、 HLA复合体的定位 第6号染色体短臂 2、HLA复合体的组成

人MHC基因(编码HLA)的结构 224 genes=128 个功能性genes+96 个假genes 第六号 染色体 Class II Class III Class II Class I Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F 224 genes=128 个功能性genes+96 个假genes

HLA-Ⅰ类基因：122个基因，其中A、B、C座位为经典的HLA-Ⅰ类基因。编码Ⅰ类分子的α链， 分布广泛，具有高度多态性。

HLA-Ⅱ类基因：约34个基因座位，经典的Ⅱ类基因一般指DR、DP 和DQ，编码产物为Ⅱ类分子α、β链(MHC II类分子)。非经典的Ⅱ类分子参与抗原提呈。

HLA-Ⅲ类基因：62个基因。其中C2、C4、Bf座位编码相应的补体成分，21羟化酶基因、TNF基因、HSP70基因等。

HLA 基因复合体的遗传特点 1、单体型遗传 2、高度多态性 3、连锁不平衡

单体型遗传 同一染色体上紧密连锁的基因群，作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。

单体型（haplotype）

HLA基因的单体型遗传 父亲 母亲 子女D 子女A 子女B 子女C A1-B8-Cw1-DR1 A2-B40-Cw2-DR2

多态性（polymorphism） 在一随机婚配群体中，染色体同一基因座位存在两种以上的等位基因。

A1 A2 A3 A4 A4 A9 B8 B35 B30 B16 B30 B16 比方说： HLA-A基因座位 有 A1、A2、A3、A4、A9五种等位基因 张三 A1、A2；李四 A3、A4；王五 A4、A9； 赵六 A1、A9；孙七 A2、A4；钱八 A3、A9；

MHC多态性的成因 1、复等位基因 2、共显性表达

同源染色体 是在二倍体生物细胞中，形态、结构基本相同的染色体，在这一对染色体中一个来自母方，另一个来自父方。

等位基因（alleles） 复等位基因 一般指位于一对同源染色体的相同位置上控制着相对性状的一对基因。 在某一物种的同一基因座位上存在着的两个以上的基因。

共显性表达 同源染色体上的等位基因 均呈显性表达。

HLA I 类抗原多态性（2001、4） A B C A1 A28 B5 B2708 B47 B59 B77 Cw1 A210 A31 B8 B38 B50 B62 Bw4 Cw4 A3 A32 B12 B39 B51 B63 Bw6 Cw5 A9 A33 B13 B3901 B5102 B64 Cw6 A10 A34 B14 B3902 B5103 B65 Cw7 A11 A36 B15 B40 B52 B67 Cw8 A19 A43 B16 B4005 B53 B70 Cw9 A23 A66 B17 B41 B54 B71 Cw10 A24 A68 B18 B42 B55 B72 A2403 A69 B21 B44 B56 B73 A25 A74 B22 B45 B57 B75 A26 A80 B27 B46 B58 B76

HLA II 类抗原多态性（2001、4） D DR DQ DP Dw1 Dw15 DR1 DR14 DQ1 DPw1 Dw8 Dw22 DR7 DQ8 Dw9 Dw23 DR8 DR51 DQ9 Dw10 Dw24 DR9 DR52 Dw11 Dw25 DR10 DR53 Dw12 Dw26 DR11 Dw13 DR12 Dw14 DR13

目前已知的HLA 复等位基因数量（06.7） HLA I 类基因 HLA II 类基因 A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ座位 DP座位

连锁不平衡（linkage disequilibrium） 一组连锁基因中，每一种单体型的出现概率高于或低于其所含不同基因座位单独出现概率的乘积。

HLA分子的结构及分布 肽结合区（peptide-binding region） HLA-Ⅰ类和Ⅱ类分子的三维结构相似，可分为 免疫球蛋白样区（immunoglobulin-like region） 穿膜区（transmembrane region） 胞质区 （cytoplasmic region）

HLA I 类 分 子 结 构 肽结合区: Ag结合部位，具多态性 8-12个氨基酸  2  1 Ig样区：类似Ig的C区  3是与 CD8分子结合部位  3 CD8  2m 跨膜区 链：HLA-Ⅰ类基因编码 ---I类抗原 链：15号染色体的β2m基因编码 胞质区 人的MHC Ⅰ类分子

HLAＩ类分子的肽结合区 由α1和α2组成，其α1区第60～80位Aa和α2区第 95～120位，决定Ⅰ类分子的多态性。 抗原肽结合槽由2个α螺旋和2个β折叠组成两端封闭的沟槽样结构，可与伸展的8肽或螺旋的12肽抗原肽结合。

HLA II 类分子结构 肽结合区: Ag结合部位 链、链：II类抗原 13-18个氨基酸  1  1 Ig样区：与CD4结合部位  2  2 CD4 跨膜区 胞质区 人的MHC Ⅱ 类分子

HLAⅡ类分子的肽结合区 由α1和β1的2个α螺旋和2个β折叠共同形成两端开放的抗原结合槽，可与13～18个Aa的抗原肽结合

肽结合区 1 2 1 1 N 2m 3 2 2 Ig样区 跨膜区 胞浆区 HLA I类分子 HLA II类分子

HLA Ｉ、II类分子比较 HLA-I HLA-II 肽结合区 1+ 2 1 +1 抗原结合槽、识别TCR 肽结合区 1+ 2 1 +1 抗原结合槽、识别TCR Ig样区 3 （+ 2m ） 2 +2 3与CD8分子结合 2与CD4分子结合

T细胞对抗原的识别 T cell TCR TCR CD4 CD8 MHC I类分子 MHC II类分子 3 2 2 APC 2 2 APC CD4+T细胞对抗原的识别 CD8+T细胞对抗原的识别

HLA分子的分布 Ⅰ类分子—各种有核细胞表面、密度各异 Ⅰ类分子分布的广泛性保证了各种细胞均可将其内源性抗原（病毒或肿瘤相关抗原）递呈出来。 Ⅱ类分子--组成性表达于专职APC、活化的T细胞表面 I类II类分子在体液中（血清、尿液、唾液、精液及乳汁）也可检出可溶性分子。

HLA分子的分布 组织、细胞 HLA I类分子 HLA II类分子 T细胞 +++ 活化的T B细胞 +++ +++ 巨噬细胞 +++ ++ 巨噬细胞 +++ ++ 朗罕氏细胞 +++ +++ 胸腺上皮 + +++ 中性粒细胞 +++ — 肝细胞 + — 肾脏 + — 神经细胞 — — 红细胞 — —

HLA分子的免疫生物学作用 HLA分子在机体免疫应答的发生和调控方面起关键作用。 一、参与抗原的加工和提呈 二、参与胸腺选择 三、调控自然杀伤 四、MHC约束性（Zinkernagel-Doherty现象）

T细胞 TCR Ag肽 MHC分子 APC T细胞对抗原的识别

HLA分子的抗原提呈（一）

HLA分子的抗原提呈（二）

内源性抗原的提呈 —MHC I类分子的功能 （肿瘤细胞、病毒感染的细胞内）

内源性抗原的提呈（Ag提呈的胞质溶胶途径） 钙联蛋白 内质网 内质网 2m TAP LMP proteasome LMP LMP：低分子多肽， TAP：抗原肽转运体 有蛋白水解酶活性

内源性抗原的提呈（胞质溶胶途径） TAP TAP

外源性抗原的提呈 ——MHCⅡ类分子的功能 （如：外来的病原微生物的抗原）

外源性抗原的提呈（Ag提呈的溶酶体途径） 不变链 内质网 内质网

外源性抗原的提呈（溶酶体途径） 吞噬溶酶体

参与胸腺的选择 1、阳性选择 2、阴性选择

阳性选择 指未成熟T细胞与胸腺上皮细胞表达的HLA Ⅰ或Ⅱ类分子发生接触，只有TCR能识别自身 HLA分子的T细胞才能进一步分化成熟，否则发生凋亡。 ----即获得了抗原识别的MHC限制性

阳性选择：即获得了抗原识别的MHC限制性 未成熟的T细胞 增殖 未成熟的T细胞凋亡 TCR 能识别 自身HLA 不能识别 自身HLA 胸腺基质细胞 阳性选择：即获得了抗原识别的MHC限制性

阴性选择 经阳性选择幸存下来的T细胞，其TCR如果能够识别胸腺基质细胞表面HLA分子提呈的自身抗原肽，则发生凋亡被清除，只有不识别自身抗原肽的T细胞才能分化为成熟T细胞。 ----获得对自身抗原的耐受性

T细胞 增殖 T细胞凋亡 TCR 不能识别 自身抗原 能识别 自身抗原 胸腺基质细胞 阴性选择：获得对自身抗原的耐受性

参与调控NK细胞 “丧失自我”的激活作用 杀伤抑制性受体 （KIR） 杀伤活化性受体 （KAR） HLA I类分子

自然杀伤过程的机制

MHC约束性/限制性（MHC restriction） （Zinkernagel-Doherty现象） T细胞在识别APC提呈的抗原肽的同时，还须识别APC上与抗原肽结合的MHC分子，这个免疫识别规律被称之为MHC约束性现象。 （Zinkernagel-Doherty现象）

MHC多态性的临床意义 一、多态性的形成与表现 二、临床意义

多态性（polymorphism) 是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。

MHC多态性的临床意义 1、HLA配型与器官移植 2、HLA基因与疾病的关联 3、HLA分型与亲子鉴定

＞ ＞ ＞ HLA与器官移植 进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为： 无亲缘关系者 亲属 同胞 同卵孪生儿

HLA基因与某些自身免疫病的强相关性 疾病 HLA 型别 相对风险性（RR） 强直性脊柱炎 B27 89.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 25.0 寻常天疱疮 DR4 14.4 急性前葡萄膜炎 B27 10.0 乳糜泄 DR3 10.8 突眼性甲状腺肿 DR3 3.7 重症肌无力 DR3 2.5

HLA异常表达与临床疾病 CTL CD8 细胞毒性T细胞 肿瘤细胞 肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，CTL对肿瘤细胞不能识别和杀伤。 但“躲得过初一，躲不过十五。”NK细胞将杀伤缺乏HLA-I类抗原（KIR的配体）的肿瘤细胞。

HLA与法医学 （同种异型、高度多态性） 做个HLA亲子鉴定吧？ 编码人类MHC的基因由两条单倍体组成，其等位基因通常是以完整的单倍体遗传（即连锁遗传）的，因此，亲兄弟姐妹间HLA仅有1/4的机会完全相同，无血缘关系的人群中HLA完全相同的机会约几万至几十万分之一。 HLA与法医学 （同种异型、高度多态性） 做个HLA亲子鉴定吧？

本章小结 1、MHC、MHC编码产物的概念 2、HLA编码基因 3、HLA分子的结构与分布 4、MHC分子的免疫生物学作用

在人类的哪一对染色体上编码MHC A、第17对 B、第15对 C、第6对 D、第9对 E、第20对 答案 C

哪种细胞上不出现HLA I类抗原 A、T细胞 B、B细胞 C、巨噬细胞 D、红细胞 E、NK细胞 答案 D

HLA II类分子的抗原肽结合区位于 A、α1和β1 B、β2m C、α1和α2 D、β1和β2 E、α1和α3 答案 A