Immunodeficiency disease 主讲： 肖健 Immunodeficiency disease

免疫缺陷病（IDD）的概念 　 免疫系统先天发育不全或后天损伤、导致免疫成分缺失、免疫功能受损所引起的临床综合征。

部分免疫细胞发育异常与免疫缺陷病

免疫缺陷病的常见分类 获得性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 补体缺陷和吞噬 细胞缺陷 肿瘤 　细胞缺陷 营养不良 肿瘤 感染: HIV、HTLV等 其它：免疫抑制治疗、 放射、烧伤、手术等

IDD的共同特点 1. 对各种病原体的易感性增加，可出现反复持续严重的感染，感染性质和程度主要取决于免疫缺陷的成分及程度； 2. 易发自身免疫病和某些恶性肿瘤； 3. 临床表现及病理损伤复杂多样，可累及多器官多系统； 4.多数PIDD 具有遗传倾向。

第一节 原发性免疫缺陷病（PIDD） 由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而导致免疫功能不全引起的疾病。 原发性B细胞缺陷病 特异性 原发性T细胞缺陷病 联合免疫缺陷病 分类（老） 吞噬细胞缺陷病 非特异性 补体缺陷病

Up to 2007 more then 200 kinds of PIDD reported 1. 联合免疫缺陷 (1) 无T有B (a)X-连锁(γc缺陷) (b)常染色体隐性(Jak3缺陷) (c)IL7R缺陷 (d)CD45缺陷 (2)无T无B (a)RAG1/2缺陷 (b)Artemis缺陷 (c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷 (d)网状组织发育不良 (3)Omenn综合征 (4)X-连锁高IgM综合征 (5)CD40缺陷 (6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 (7)MHC Ⅱ类缺陷 (8)CD3γ或CD3ε缺陷 (9)CD8缺陷 (10)ZAP-70缺陷 (11)TAP-1缺陷 (12)TAP-2缺陷 (13)WHN缺陷   2.抗体缺损为主的免疫缺陷 (1)X-连锁无丙种球蛋白血症 (2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症 (3)Ig重链基因缺失 (4)κ链缺陷 (5)选择性Ig缺陷 (a)    IgG亚类缺陷 (b)    IgA缺陷 (6)Ig水平正常的抗体缺陷 (7)常见变异型免疫缺陷 (8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 (9)AID缺陷 3.其它确认的免疫缺陷综合征 (1)Wiskott-Aldrich综合征 (2)共济失调毛细血管扩张 (3)Nijmegen breakage (4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly) (5)伴有白化病的免疫缺陷 (a)  Chediak Higashi 综合征 (b)  Griscelli综合征 (6)x-连锁淋巴增殖综合征 (7)家族嗜血细胞性淋巴组织病 (8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征 (9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良 (10) X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良   4.补体缺陷 C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α，C8β，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷 5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷 (1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症 (2)循环嗜中性粒细胞减少症 (3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症 (4)白细胞粘附缺损1 (5)白细胞粘附缺损2 (6)  Rac-2GTP酶缺陷 (7)  幼年型局限性牙周炎 (8)  特异性颗粒缺陷 (9)  Schwachman-Diamond综合征 (10)慢性肉芽肿病(CGD) (a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷) (b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷) (11) 嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷 (12) 髓过氧化酶缺陷 (13)白细胞分枝杆菌缺陷 (a)    IFN-γ受体缺陷 (b)    STAT-1缺陷 (c)    IL-12受体缺陷 (d)    IL-12缺陷 6.其它原发性免疫缺陷病 (1)原发性CD4T细胞缺陷 (2)IL-2缺陷 (3)多种细胞因子缺陷 (4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷 (5)伴肌病的钙流通缺陷 Up to 2007 more then 200 kinds of PIDD reported

常见 PIDD 比例 注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病

Predictive patients number of PIDD in Shanghai

一、原发性T细胞缺陷 一、原发性T细胞缺陷 一、原发性T细胞缺陷 一、原发性T细胞缺陷 1、DiGeorge综合症（CTH） （先天性胸腺发育不全） T细胞数目降低，缺乏T细胞应答； B细胞数目正常，但体液免疫功能降低

DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全） 图 患儿特殊面容耳位低,耳廓发育不全,右耳屏可见一赘生物(图A); 安静及哭吵时口唇紧闭,张口困难(图B､C)｡ 发病机制可能是由于染色体22q11.2缺失导致了胚胎发育时期的第3､4咽囊颈神经嵴细胞移行和分布异常,常伴第3､第4和第6弓动脉的异常发育,导致多器官(包括胸腺､甲状腺､甲状旁腺､上下颌骨､主动脉弓､心室流出道､外/中耳)发育不良｡ 主要临床表现为心血管畸形､面部异常､胸腺发育不良､腭裂及低钙血症等5个特征,故此病又称为22q11.2缺失综合征或腭心面综合征｡

2、T细胞活化和功能缺陷 CD3或γ链基因变异 ZAP-70缺陷

二、重症联合免疫缺陷病SCID  overwhelming infections in first year of life  absence of functional T- or B-cells  several genetic defects, including ADA (adenosine deaminase), PNP (purine nucleotide phosphorylase), IL-2Rg (IL-2 receptor gamma, X-linked)  cured with successful B.M. transplant

David the “Bubble Boy”, born with SCID ● Born in 1971; older brother had died of SCID (Pneumocystis infection) one year earlier. ● Potential problem was expected; 50% male, 50% diseased ●“Germ-free” birth, reverse isolation chamber. (Not truly germ-free, 35 species of microorganism identified at age 6).

● Phagocytic function, ADA & com-plement close to normal. ● IgM low, no IgG, traces of IgA, some IgD (determined with RID) ● No response to KLH(钥孔虫戚血蓝蛋白), either by Ab or skin test (CMI). ● No Ab response to typhoid(伤寒) antigen

● Lymphocytes ~400/cmm (~10% of normal), ~1/3 sIg+, ~2/3 ERFC ● Minimal lymphocyte response to PHA, PWM, MLC. ●“Transfer Factor” given at 10-16 months; poor or no response to fungal skin tests. ERFC：玫瑰花瓣形成细胞 MLC：肌球蛋白轻链

● Bone marrow transplant in 1983 at age 12 (treated with mAb to reduce T-cells) from 15-year-old sister. ● Died 4 months later with a poorly understood pathology

1. X-性联重症联合免疫缺陷病（XSCID） T细胞、NK细胞缺乏或减少，B细胞数量正常但缺乏功能，Ig血清含量低。 IL-2受体γ链基因突变，γ链为多种细胞因子(IL-2/ IL-4/ IL-7)受体共有的亚单位，参与细胞因子的信号转导，调控B、T细胞分化、发育、成熟。γ链基因突变使T细胞发育停滞于pro-T阶段、NK发育受阻。

2.腺苷脱氨酶（ADA）、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID ADA、PNP缺陷使核苷酸代谢产物dATP、dGTP蓄积对早期T、B细胞有毒性，使之停滞于proT/B阶段，使T、B细胞均发生缺陷。

3. MHC分子缺陷引起的SCID 1） MHC-I类分子缺陷 MHC-I类分子合成正常，TAP基因突变，不能将内源性抗原肽转运到内质网，使淋巴细胞表面MHC-抗原肽复合物表达的量很少，CD8+T细胞功能缺陷，表现为慢性呼吸道病毒感染

2） MHC-II类分子缺陷 又称裸淋巴细胞综合征，由调节MHC-II类分子表达的基因缺陷引起（RFX5、CⅡTA） 胸腺基质细胞MHC-II分子表达缺陷，T细胞阳性选择受阻，CD4+T细胞分化受阻 APC表面MHC-II类分子表达缺陷，使其抗原提呈功能障碍 患者表现为迟发性超敏反应，对TD-Ag的抗体应答缺陷，易病毒感染，所有骨髓来源的细胞均不表达MHC-II类分子

4. 其他SCID 1. 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 威斯科特-奥尔德里奇综合症(Wiskott-Aldrich syndrome) 2. 毛细血管扩张性共济失调综合症

三、原发性B细胞缺陷 1、X性连锁无丙种球蛋白血症（XLA） X性连锁隐性遗传 2、选择性IgA缺陷 常染色体显性/隐性遗传 3、X-性联高IgM综合症（XHM）

男孩发病 临床特点： 1. XLA （ Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 生后4～12个月开始出现反复、严重的细菌感染 疫苗病 易发生过敏性和自身免疫性疾病 免疫器官发育查 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体 1. XLA （ Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PIDD，XL Xq21.3-～22, btk基因突变 btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞

2.选择性IgA缺乏症 发病率：我国0.24‰ AD/AR遗传 男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好

四、补体系统缺陷 补体固有成分缺陷 补体调节蛋白缺陷 补体受体缺陷 抗感染能力低下 C1INH缺陷－－－遗传性血管神经性水肿 衰变加速因子（DAF）和CD59缺陷 －－－PNH 补体受体缺陷 自身免疫病（SLE）

遗传性血管神经性水肿

阵发性夜间血红蛋白尿(PNH) 编码GPI的Pig-α基因翻译后修饰缺陷 GPI合成障碍 红细胞膜缺乏DAF、MIRL 补体介导的溶血

五、吞噬细胞缺陷 中型粒细胞数量减少 吞噬细胞功能障碍 白细胞懒惰综合症 白细胞黏附缺陷(LAD) 慢性肉芽肿病(CGD) Chediak－Higashi综合症