脑出血的诊断和治疗 北京大学第三医院 樊东升 脑出血的诊断和治疗 北京大学第三医院 樊东升

脑出血: 流行病学 中国每年约600,000名新发脑出血病人，而且还在增长… Slide No. 2 • •

脑出血 : 流行病学 高死亡率(30-50%) 高致残率: 仅20%恢复自理能力 缺乏有效的治疗手段 –所有研究都是负性或中性的 1-2 Slide No. 3 • •

目前脑出血的治疗方法 目前的治疗措施 症状发生 外科治疗 呼吸功能障碍 开颅手术 机械通气 通过CT扫描明确诊断: 缺血性或出血性卒中 血压 立体定向抽吸 降压药物 抽搐 预防 颅内压 甘露醇 Slide No. 4 • •

STICH 研究 1,033名患者入选试验 根据临床情况，符合入选标 准的患者被随机 在症状发作72小时内入选 对死亡率无影响 早期手术 早期未行手术 (但>20%的患者在稍后行手术) 对死亡率无影响 对临床结局无影响 8分扩展的GOS 早期手术 早期未行手术 差的临床结局 63% 64% 好的临床结局 26% 24% Mendelow AD, et al, Lancet 2005;365:387 Slide No. 5 • •

脑出血 (ICH) –专家引言 象所有其他参与中风的研究者,我经历了很多失败的试验,总是感到很失望- 因此这项研究很受欢迎 “Like all stroke trialists, I’ve been involved in many negative studies and I’m used to disappointment – so this is most welcome” Dr Stephen Davis 引自世界中风大会, 2004 尽管经过几十年的探索和研究, 目前对于脑内出血仍然没有有效的治疗 “ICH has no effective treatment so far, despite decades of research and clinical trials” Dr Stephan Mayer “对于中风确切的治疗措施, 有很大的医疗需求 For a proven treatment in stroke there is a huge unmet need” Dr Philip Teal 对于致残率和致死率很高的中风,我们期盼有确切疗效的药物 “There is a need for treatment for this deadly and disabling form of stroke” Dr Thorsten Steiner Slide No. 6 • •

早期血肿增加 传统的观点 近期的观点 脑内出血在起病内 数分钟完成 神经功能的恶化归 因于脑水肿和出血 周围的占位效应 早期血肿持续扩大 Mayer. Stroke 2003; 34:224-229 传统的观点 近期的观点 脑内出血在起病内 数分钟完成 神经功能的恶化归 因于脑水肿和出血 周围的占位效应 早期血肿持续扩大 继发多灶性出血 损伤组织的再出血 Slide No. 7 • •

ICH早期出血是持续性的 第一次 CT 扫 描 发病后1小 时(A) 6小时后症状恶 化，第二次CT 检查血肿明显 增加 (B) Source: Reproduced by permission from Qureshi AI, et al, Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, N Engl J Med 2001; 344(19): 1450-1460. Slide No. 8 • •

ICH早期血肿体积增加的研究 Brott et al (1997): 对103例ICH发作3小时内的病人进行扫描 基线扫描后1小时内有2/3的病例有血肿体积增加 ! 有38%的患者其血肿体积增加高达33%以上 Brott et al 1997, Stroke 1997;28:1-5. Slide No. 9 • •

脑出血体积是30天临床 结局的决定性因素 能否通过早期抑制血肿的增加来改善 脑出血患者的预后?! 死亡 痊愈 Source: Broderick, et al, Stroke. 1993;24:987. 对于出血量 >30 ml 的患者, 几乎不可能有好的预后 Slide No. 10 • •

脑出血新的治疗方向 目前的治疗措施 症状发生 外科治疗 呼吸功能障碍 开颅手术 机械通气 通过CT扫描明确诊断（缺血性卒中或出血性卒中） 血压 立体定向 抽吸 降压药物 抽搐 诺其® 预防 颅内压 甘露醇 持续出血 血栓形成 未来的目标： 早期干预，靶向治疗 Slide No. 11 • •

正常凝血过程 II II IIa X VIII/vWF TF VIIa Xa Va IIa 组织因子 - 呈递细胞 VIIIa TF IX 血小板 II IXa X Xa IIa 凝血酶爆发 IXa VIIIa Va 活化血小板 Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61. Slide No. 12 • •

rFVIIa的作用机制 凝血酶原 (TF只在损伤部位暴露) 凝血酶 凝血酶爆发 在活化血小板表面激活FX 产生“凝血酶爆发” 纤维蛋白 rFVIIa / 组织因子相互作用 (TF只在损伤部位暴露) 纤维蛋白原 凝血酶 凝血酶爆发 在活化血小板表面激活FX 产生“凝血酶爆发” (血小板只在损伤部位活化) 凝血酶原 Slide No. 13 • •

Image courtesy S. Kasner, MD. rFVIIa的作用机制与 脑出血的治疗 rFVIIa作用于损伤局部(组织因子和活化的血小板): 快速抑制持续出血 避免血栓的发生 改善病人的预后 Image courtesy S. Kasner, MD. Slide No. 14 • •

rFVIIa的国际多中心研究 安全性及剂量递增 （USA 40个病人） （非 USA 48个病人） #2073研究 #1389研究 10, 20, 40, 80, 120 及 160 μg/kg （USA 40个病人） #2073研究 5, 20, 40 and 80 μg/kg 全球多中心研究 #1371研究（400个病人） rFVIIa 剂量: 40, 80 and 160 μg/kg 1389研究及2073研究的结论：诺其在一定的时间窗内用于治疗脑出血是安全的，并且对于减少早期血肿扩大有效。需要进一步更大样本的研究来证实其有效性。 Slide No. 15 • •

应用于脑出血的临床证据 基础状态，24小时和72小时进行CT 扫描 <3 小时 ≤60 分钟 24 小时 90 天 安慰剂 N = 100 临床转归 死亡率 mRS Barthel 指数 E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL 诺其® 40 µg/kg N = 100 疗效 用药后24h血肿 增加的百分比 N = 400 病人进行随机 CT基础值 诺其® 80 µg/kg N = 100 安全性 不良事件 观察90天时的不良事件 诺其® 160 µg/kg N = 100 基础状态，24小时和72小时进行CT 扫描 Slide No. 16 • •

Canada 6 sites Europe 40 sites Asia 6 sites United States 11 sites Australia New Zealand 10 sites 20 国家 73 中心 入选时间: 8/29/02 至 6/3/04 Slide No. 17 • •

应用于脑出血的临床证据 迄今为止规模最大的脑出血药物学治疗研究 试验结果已经发表在著名的新英格兰杂志上。 1. Brott T et al. Stroke. 1997;28:1-5 2. Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785. Slide No. 18 • •

结果: 开始治疗的时间 400 病人随机 1人退出 治疗时间 平均 症状发作-CT 间隔 114 ± 35 min ITT病例 = 399 1人退出 治疗时间 平均 症状发作-CT 间隔 114 ± 35 min 平均 CT-治疗间隔 54 ± 21 min 平均 症状发作-治疗时间 167 ± 32 min 症状发作-CT CT－治疗 1 hr 2 hrs 3 hrs Slide No. 19 • •

治疗24h后出血量 的平均改变 p=0.0112 综合 rFVIIa vs 安慰剂 p=0.006 综合 rFVIIa vs 安慰剂 ICH 体积 安慰剂 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg p-Value 29% 0.0175 整体趋势评估 11% p=0.015 14% p=0.049 16% p=0.07 p=0.0112 综合 rFVIIa vs 安慰剂 ICH + IVH 体积 安慰剂 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg p-Value 31% 16% p=0.042 14% p=0.025 13% p=0.014 0.0156 整体趋势评估 脑组织损伤体积（包括出血体积及脑室出血体积）增加较对照组明显减少。综合rFVIIa组 是指将三个剂量组综合起来与安慰剂组相比。 p=0.006 综合 rFVIIa vs 安慰剂 Slide No. 20 • •

治疗24h后出血量 的平均改变 rFVIIa 组减少持续出血达52% 29% 45% RR 52% RR 62% RR 16% 14% RR = relative reduction 相对下降 rFVIIa 组减少持续出血达52% 29% 45% RR P=0.012* 52% RR P=0.015* 62% RR 16% 14% 14% 治疗组联合是指三个剂量组统一与安慰剂组相比。 11% 安慰剂 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg 治疗组联合 *ICTR values Slide No. 21 • •

72h后脑损伤体积的绝对改变 rFVIIa 组减少7-14ml -1.6 -2.9 -3.9 -5.1 -6.5 p < 0.05 -7.1 -8.0 p < 0.05 p < 0.005 -11.2 如果来比较脑损伤（出血量＋水肿），诺其的效果更明显。因为脑部是相对封闭的，没有空间使血肿无限扩张（丘脑的容积只有5ml）， 因此降低7－14ml 的效果已经很明显了 -13.8 p<0.05 p<0.005 Slide No. 22 • •

死亡率降低 38％ p=0.025 综合 rFVIIa vs 安慰剂 相对降低 安慰剂 29% 0.025 19% 18% 34% 38% 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg p Value* 29% 0.025 19% 18% 相对降低 34% 38% p=0.025 综合 rFVIIa vs 安慰剂 * Chi-square test Slide No. 23 • •

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785. 90天时mRS 0–1 无明显功能 障碍 160 µg/kg 2–3 轻至中度功能 障碍 80 µg/kg 4–5 中重度至重度 功能障碍 40 µg/kg Placebo 6 死亡 0% 20% 40% 60% 80% 100% mRS评分及后面的其它评分都是对神经功能的评价。 安慰剂 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg mRS 4–6 69% 55% P = 0.018 49% P = 0.008 54% P = 0.023 Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785. Slide No. 24 • •

90天时的巴氏指数 完全功能恢复 生活自理 严重功能障碍 死亡 Barthel Index 95–100: full functionality; Barthel Index ≥ 60: functional independence; Barthel Index 0–50: severely functionally impaired. Slide No. 25 • •

各项评分的具体结果 各项功能的评分的最终结果是一致的，所以诺其对神经功能的改善是确切的。 Slide No. 26 • •

血栓发生的严重不良事件 血栓发生的频率( SAEs) 致死或致残的不良事件在rFVIIa组和安慰剂组均为2.1% 安慰剂 2% 6% 4% 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg p-value* 2% 6% 4% 10% 0.12 * Fisher’s Exact test Slide No. 27 • •

在303名rFVIIa治疗的患者中有17例可能相关的血栓栓塞严重不良事件 这是17例诺其治疗组血栓栓赛事件的具体情况 =与治疗不相关 Slide No. 28 • •

研究结论 应用于急性脑出血病人: 减少血肿增加达 52％ 降低死亡率 达 38％ 改善神经功能， 致残率下降16％ 患者独立生活的可能性增加一倍 与安慰剂组相比严重血栓发生率无显著性差异 Slide No. 29 • •