LOGO 第二十一章 抗慢性心功 能不全药

治疗CHF药物及分类 抗慢性心功能不全药 概述 强心苷类正性肌力药 血管紧张素转化酶抑制药 4 减轻心脏负荷药 5 ß受体阻断药治疗CHF 6

概述 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。 定义：在适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。 慢性心功能不全（CHF），是指由于心肌收缩力降低，心脏负荷加重，心室舒张期顺应性降低，使心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种临床综合征。临床上以组织器官血液灌注不足及肺循环和（或）体循环淤血为主要特征。

多种原因 → 心泵功能衰竭 → 动脉系统供血 概述 1.慢性心功能不全（又称充血性心力衰竭，CHF）的主要临床表现: 不足、静脉系统淤血→ 一系列临床症状 呼吸困难、持续性咳嗽、气促、疲劳和水肿。

概述 2.心力衰竭时机体主要的功能代谢变化 肺循环淤血 静脉淤血综合征 低排出量综合征 体循环淤血

病因：急性左心室心肌梗死和严重的心律紊乱患者。 静脉淤血综合征 肺循环淤血 劳力性呼吸困难 夜间阵发性呼吸困难 端坐性呼吸困难 ⑴呼吸困难 ⑵肺水肿——急性左心衰最严重的表现。 临床表现：患者可咳出粉红色泡沫样痰。 病因：急性左心室心肌梗死和严重的心律紊乱患者。 机制：毛细血管压急剧升高和缺氧导致的毛细血管 壁通透性加大。

静脉淤血综合征 体循环淤血 ⑴静脉淤血、静脉压升高 ⑵水肿 ⑶肝肿大、压痛和肝功能异常

心肌收缩力↓ 静脉淤血综合征 肾血流量↓ 水钠潴留↑ 咳嗽、咯血 呼吸困难 心输出量↓ 心脏排空↓ 静脉淤血↑ 肺循环淤血↑ 体循环淤血↑ 颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等 血容量↑ 醛固酮↑ 静脉压↑

低排出量综合征 低排出量综合征 1.皮肤苍白或紫绀 2.疲乏无力、失眠、嗜睡 3.尿量减少 4.心源性休克

低排出量综合征 完全代偿：通过代偿反应，心输出量能满足机体正常活动而暂时不出现心力衰竭的临床表现为完全代偿。 不完全代偿：若心输出量仅能满足机体轻度体力活动或安静状态下心输出量的需要时称不完全代偿。 代偿失调：如果心输出量不能满足安静状态下的需要而出现明显的心力衰竭表现为代偿失调。

Ⅰ级：日常活动无心力衰竭症状。 概述 NYHA心功能分级 Ⅱ级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、乏力）。 Ⅲ级：低于日常活动出现心力衰竭症状。 Ⅳ级：在休息时出现心力衰竭症状。

概述 3.CHF药物治疗的演变 心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，40～60年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70～80年代 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。

治疗CHF药物及分类 抗慢性心功能不全药 概述 强心苷类正性肌力药 血管紧张素转化酶抑制药 4 减轻心脏负荷药 5 ß受体阻断药治疗CHF 6

治疗CHF药物及分类 抑制RAAS药：卡托普利、氯沙坦、螺内酯等 强心苷类：地高辛、洋地黄毒苷、毒毛花苷K、毛花苷丙 利尿药与扩张血管药：噻嗪类、硝酸甘油、哌唑嗪、硝普钠等 受体阻断药：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等 其他治疗CHF药： 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁胺

治疗CHF药物及分类 心功能不全治疗建议 NYHA心功能Ⅰ级：控制危险因素；ACEI。

治疗CHF药物及分类 抗慢性心功能不全药 概述 强心苷类正性肌力药 血管紧张素转化酶抑制药 4 减轻心脏负荷药 5 ß受体阻断药治疗CHF 6

强心苷类正性肌力药 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等

A 化学结构分析 不饱和内酯环 (Lactone ring) 甾核 (Steroid) 苷元 (aglycone) (正性肌力) OH CH 3 H C 18 31 5 14 17 B A D 甾核 (Steroid) 苷元 (aglycone) (正性肌力) （C3 、C14) –OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。 三分子洋地黄毒糖 (tri-digitoxose) (↑苷元的作用强度和时间）

1.化学结构组成：苷元+糖，苷元由一甾核和不饱和内酯构成； 2.结构特点： 苷元——发挥正性肌力作用； 糖（稀有的洋地黄毒糖）——增强并延长苷元的作用； C3位是与糖基成苷的羟基，构效关系表明：C3位的糖越少，其强心作用越强； C3、C14位需要有β构型羟基，否则苷元失去强心作用； C12位的羟基能增加苷元极性； C17位有β构型不饱和内酯环，若是饱和或被打开苷元将失去作用

地高辛 强心苷类正性肌力药 作用 正性肌力作用（加强心肌收缩力） 负性频率作用（减慢心率） 负性传导作用（减慢房室传导） (digoxin ) 作用 正性肌力作用（加强心肌收缩力） 负性频率作用（减慢心率） 负性传导作用（减慢房室传导） 其他 强心苷对心衰患者尚具有利尿和扩血管作用。

对心脏的作用 1.对心肌收缩力作用(正性肌力作用) 强心苷增强心肌收缩力的作用特点有： a.加快心肌纤维收缩速度,使心肌收缩敏捷, 因此舒张期相对延长,回流量增加。 b.加强衰竭心肌收缩力的同时,心肌耗氧并不增加,甚至有所降低。 C.增加心输出量，在心功能不全时，强心甙可因加强心肌收缩力和降低因心功能不全而代偿性增高的交感神经张力，使外周阻力下降，减轻后负荷而增加心输出量。

对心脏的作用 心肌收缩力↑ 心输出量↑ 心脏排空↑ 静脉淤血↓ 肺循环淤血↓ 咳嗽、咯血 呼吸困难 体循环淤血↓ 肾血流量↑ 水钠潴留↓ 颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等 肾血流量↑ 水钠潴留↓ 血容量↓ 静脉压↓ 醛固酮↓ 强心苷

对心脏的作用

对心脏的作用 2.对心率影响:负性频率作用 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 CO↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷 走N ；大量 直接抑制窦房结 意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好;心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。

对心脏的作用 3.对心肌电生理特性的影响：负性传导作用 ↓窦房结自律性 ↓房室传导 增加迷走神经活性 ↓心房ERP 减少房室结钙内流 通过兴奋迷走神经而减少房室结内钙内流，使房室传导↓ ↑浦肯野纤维自律性，↓ERP 中毒机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制） 增加迷走神经活性 减少房室结钙内流

对心脏的作用 对心电图的影响 治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导↓ Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢。 中毒量：可引起各种心律失常。

对神经系统及神经内分泌的作用 对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后。 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。 对神经内分泌作用 Digoxin可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。

对血管及肾脏的作用 4.其他 对血管作用： 2.对肾脏作用： 收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓； CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑ 2.对肾脏作用： 肾血流↑→间接利尿； 抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。

临床应用 1.治疗CHF 缓解CHF时A供血不足症状。 肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状。 收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状。 ↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能。

临床应用 强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异： 伴有房颤及心室率快：疗效最好 继发于高血压,瓣膜病，先心病：疗效良好 继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。

2.心律失常： 临床应用 心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓ 强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓； 阵发性室上性心动过速：（现已少用) 房颤 f 房扑

不良反应与注意事项 胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别。 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠； 视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！！！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓、房室传导阻滞。

中毒救治 停药！！ 补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合。 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 中毒救治 停药！！ 补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合。 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； / 抑制迟后除极。 利多卡因： 室性心动过速和室颤。 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓。 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。

血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml 中毒预防措施 明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml --停药； 注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍—— 合用时减少 地高辛用量30-50%。 排钾利尿药：低血钾—— 加重毒性，注意补钾。

中毒预防措施 钙阻滞剂：维拉帕米—— 抑制地高辛经肾小管分泌 —— 减量50%； 降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用，可在肠腔内吸附地高辛，使其经肠道吸收减少，地高辛血浓度可降低30%。 抗生素红霉素、四环素等可抑制肠腔菌群，减少地高辛降解失活，以致地高辛生物利用度提高，地高辛血药浓度相应增高

洋地黄在心衰治疗中的应用要点 应与利尿剂、ACEI和 ß受体阻断药联合应用。 地高辛没有明显降低死亡率的作用，不主张早期应用。 常用剂量：地高辛0.25mg qd。 70岁以上肾功能减退者宜用0.125mg qd。

案例1 患者病情简介：一老年病人患心梗、房颤及心衰。 用药：地高辛0.25mg，qd，异搏定80mg，bid， 10日量。 患者用药后状况： 上述药物连用2天后，测地高辛血药浓度1.4μg／L，连用到7日，患者突然晕倒，心搏骤停、血药浓度监测为4μg／L。

用药分析 地高辛血药浓度4μg／L，比中毒浓度的2μg／L高出一倍，中毒症状必然出现。老年人肾功能减退，地高辛剂量应酌减。 地高辛与某些抗心律不齐药物如异搏定、奎尼丁、胺碘酮合用时，因这些药物为肝药酶抑制剂，使地高辛体内清除率下降，半衰期延长，因此若要联用，地高辛初始剂量应减少或减半，疗程也限制在3日之内。

案例2 患者病情简介： 患者患有房颤、心衰合并肺军团菌感染。 用药： 地高辛0.25mg，qd，红霉素250mg，qid，5日量。 患者用药后状况： 上述药物在治疗的第4日，病人出现厌食、恶心、腹泻等症状。

用药分析 病人表现出的消化道症状似乎与地高辛中毒有关，提示其血药浓度可能高于正常。 地高辛在肠道，经肠道菌群作用下部分代谢为心脏无活性的产物。应用某些抗生素如：红霉素、四环素，由于对肠道菌群的抑制作用，而削弱这种首过代谢过程，导致了地高辛血药浓度的提高。地高辛中毒的情况在洋地黄化的病人又服用了红霉素时有报道。

案例3 患者简介: 患者,50岁,心肌缺血,房颤10年。 用药: 地高辛 0.25mg 1次/d*7 消心痛 5mg 3次/d*7 25%葡萄糖注射液 40ml/静注 患者用药后状况：处方中地高辛、消心痛、卡托普利长期用于患者心脏疾患，因近来心脏病恶化，治疗方案中又增加了毛花苷丙针剂，但注射药物2h后，出现头痛、恶心、心动过缓、心率50次/min症状。

用药分析 上述症状是强心苷类药物中毒的表现。 长期反复应用消心痛，而出现耐受现象，会造成其作用减弱、消失。这可能是患者心绞痛反复发作的原因。 卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂，在心肌梗死后及心衰治疗中常作为基础用药，本药可预防及逆转左心肥厚，心脏重塑，增进患者存活率。

强心苷给药方法 1. 传统给药方法 先达全效量再改维持量 全效量（洋地黄化量）：在短期内给予足量强心苷以 发挥充分疗效。 1. 传统给药方法 先达全效量再改维持量 全效量（洋地黄化量）：在短期内给予足量强心苷以 发挥充分疗效。 缓给法：适于轻症慢性病例，于3～4天内给足全效量。 速给法：适于急重病例及2周内未用过强心苷的患者， 在1天内给足全效量。 维持量：逐日给予小剂量补充每天消除量，维持疗效。

强心苷给药方法 2．逐日恒定剂量给药法 此法中毒发生率低，适用于慢性、轻症和易于中毒的患者。 每日给予恒定剂量地高辛0.25mg(维持量)，约经7天(5个半衰期)即可达到稳定的有效血药浓度而发挥疗效的方法，称逐日恒定剂量给药法。 此法中毒发生率低，适用于慢性、轻症和易于中毒的患者。

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RAAS抑制药 在选择ACEI时，应当用短时间作用的ACEI，如依那普利或卡托普利，并从小剂量开始。 根据需要逐渐增加剂量。个别病人在治疗开始可能出现血压突然下降，应当注意。心衰合并肾功能不全者，易引发高血钾症，故需监测血钾水平，避免同时使用钾盐和留钾利尿药。

RAAS典型药:卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril) 抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成↓ 降低儿茶酚胺、加压素含量,恢复下调β1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓ 醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学： ↓全身血管阻力，↓室壁张力，↑肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构 RAAS典型药:卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)

RAAS抑制药 ACEI逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 ACEI AngII  细胞内DNA，RNA含量  蛋白质合成促生长作用 ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达 细胞生长增殖

AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点 RAAS抑制药 AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点 不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）

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减轻心脏负荷药 1.利尿药(Diuretics) (1) Effects on CHF ①↓血容量 ↓前负荷 ②血管扩张 ↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+） (2) Clinical uses： 轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯

减轻心脏负荷药 2.扩张血管药 特点： 易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； 2.扩张血管药 　 特点： 易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； 主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。

减轻心脏负荷药 抗CHF机制 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。 （用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑ (用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。

治疗CHF药物及分类 抗慢性心功能不全药 概述 强心苷类正性肌力药 血管紧张素转化酶抑制药 4 减轻心脏负荷药 5 ß受体阻断药治疗CHF 6

-Blocker Effect and Mechanism 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力） 肾素分泌, RASS,逆转心室重构，心功能改善 上调受体，提高对儿茶酚胺的敏感性，改善 心肌收缩性能 carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：美托洛尔（metoprolol）、卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）。

-Blocker Clinical Uses: 以NYHA心功能分类Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适。 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内)。不能突停。

抑制磷酸二酯Ⅲ 其他抗CHF药物磷酸二酯酶抑制药 (PDE Ⅲ) → cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 常用药：氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone)

短效CCB 如硝苯地平等，可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗。 长效CCB 如氨氯地平等，作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等作用。

钙增敏剂 β受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺 其他抗CHF药物磷酸二酯酶抑制药 增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDEⅢ抑制作用。 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 β受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺