钙拮抗药 Calcium channel blockers

Key points 1. 了解Ca2+的生理学作用； 2. 掌握钙通道阻断药的心、脑血管作用及临床应用； 3

☆ Calcium anatagonist： 是一类阻滞Ca2+ 从细胞外液经电压依赖 性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称 Calcium channel blocker 。

第1节 Ca2+ and Ca2+ channels ☆ Ca2+离子的生理意义 ☆ Ca2+通道的类型 ☆ Ca2+通道的分子结构

细胞外侧 细胞内侧

钙通道α亚单位的分子结构 I II III IV DHP 6 PAA (DHP) 二氢吡啶类药物结合位点 苯烷胺类药物结合位点

☆ Classifications of the drugs 世界卫生组织(WHO)的分类 一、选择性Ca2+拮抗药 作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 等 2、二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine 等 3、苯硫卓类：地尔硫卓 Diltiazem 二、非选择性Ca2+拮抗药 1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：普尼拉明等 3、其它类：哌克昔林等

第2节 Actions and clinical uses pharmacological actions 对心肌的作用 对血管的作用 对其它平滑肌的作用 改善组织血流 其它作用

☆ 对心肌的作用 负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 保护缺血心肌作用 抗心肌肥厚作用

△ 负性肌力作用 negative inotropic action ⊙ 兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱 ⊙ 心肌耗氧减少 ⊙ 硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用 ⊙ 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强

△ 负性频率和负性传导作用 negative chronotropic and conductive actions ⊙ 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起 ⊙ Calcium anatagonists ： 降低窦房结自律性，心率减慢; 房室结传导速度减慢; 延长有效不应期，消除折返激动.

心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死心肌结构和功能破坏 △ 保护缺血心肌作用 心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死心肌结构和功能破坏 Ca2+拮抗药保护机制： 阻断Ca2+内流 心肌收缩力降低，耗氧量减少 扩张冠脉，增加心肌血氧供给 抗氧化作用

△ 抗心肌肥厚作用 作用机理： 抑制Ca2+内流细胞内Ca2+ 明显逆转心肌肥 厚 舒张动脉，降低后负荷 减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用(TNF -α和IL)：如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等

主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量） ☆ 对血管的作用 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量） 冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量增加 脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪） 外周血管：解除痉挛（雷诺病）

及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用 ☆ 对其它平滑肌的作用 松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺 释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌） 较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管 及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用 最强

☆ 改善组织血流的作用 抑制血小板聚集： Ca2+内流对血小板聚 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞 性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降 集起重要作用 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞 性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降

☆ 其它作用 △ 抗动脉粥样硬化： A. 减少细胞内Ca2+离子的超负荷 B. 抑制血小板聚集； C. 抑制 VSMC 增殖、迁移； D ☆ 其它作用 △ 抗动脉粥样硬化： A. 减少细胞内Ca2+离子的超负荷 B. 抑制血小板聚集； C. 抑制 VSMC 增殖、迁移； D. 抑制 c-fos、HMG-CoA 还原酶基因、ECM 基因的表达以及ECM (fibronectin, laminin, 胶原等) 的合成； E. 增加 LDL 受体基因的转录及表达，增加IL-6的产生与分泌——降低胆固醇

△ 抑制内分泌： 超过心血管病治疗剂量时 ⊙ 脑垂体后叶：催产素、加压素 ⊙ 脑垂体前叶：ACTH、TSH、促性腺激素 ⊙ 其它：胰岛素、醛固酮 △ 抑制交感神经释放NA

Ca2+拮抗药的作用方式 ☆ 钙通道：呈三种状态 ☆ 电压依赖性 电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响 ☆ 频率依赖性 三种功能状态：静息态(nif)、开放态(ver) 、失活态(dil) ☆ 频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效

A A I I A I A I

Adverse reactions 头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致 硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等 维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓 地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适

Contraindications 维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者 硝苯地平：禁用于低血压者

Clinical uses ☆ 心血管系统疾病： △ 高血压： 理想的抗高血压作用 △ 心绞痛 (angina pectoris) 变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药 稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓 不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好

△ 心律失常：室上速首选 verapamil； 房颤和房扑。 △ 慢性心功能不全：长效钙拮抗剂,首选 amlodipine △ 肥厚性心肌病:

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH） ⊙ LVH被认为是心血管发病率和病死率升高的重要危险因素 ⊙ LVH产生的严重后果： ▽ 左室充盈降低 ▽ 冠脉储备降低 ▽ 心律失常的发生率及严重程度增加，猝死率增加 ▽ 左室功能长期进行性降低，终致心衰 ⊙ 钙拮抗剂改善心室顺应性、预防心律失常和使肥厚的心肌缩小。

☆ 脑血管疾病：nimodipine、flunarizine等用于脑血管痉挛及血管性头痛 ☆ 其他： 雷诺病—nimodipine、nifedipine 支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—verapamil

第3节 常用钙拮抗药 选择作用于血管的钙拮抗药 减慢心率的钙拮抗药 硝苯地平(nifedipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) 减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem) 其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)

nifedipine-商品名心痛定 pharmacological actions 扩张血管：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉压 心脏：治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显影响，且常被其反射性兴奋 血流动力学效应：降外周阻力，快速降压，心排出量增加 抗血小板聚集和抑制血管平滑肌细胞增生

Clinical uses 心肌缺血：无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞痛宜与普萘洛尔合用 高血压：轻、中、重度高血压及危象 伴哮喘而又不能使用β受体阻断药的高血压和心绞痛患者 外周血管痉挛性疾病：雷诺病 普通剂型（硝苯地平/心痛定）不良反应发生率较高(17-20%)；控释剂(control-release formunation，拜心同)发生率

Amlodipine 特点： 起效慢 口服生物利用度高 血药浓度峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤小 促进缓激肽中介的NO产生，能明显增加CHF患者冠脉微血管中NO的含量 防止或逆转心肌肥厚，还有抗TNF-α，IL等作用

Nimodipine-尼莫通 特点： 对脑血管选择性高，作用强 治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等 不良反应的发生率低

Verapamil-异搏定(isoptin) Diltiazem Actions 心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性传导作用是治疗阵发性室上速的基础 维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝 扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，可降低心脏的前后负荷 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起便秘等 Uses：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应

Other drugs Cinnarizine and Flunarizine： Perhexiline(哌克昔林)： 对脑血管有选择性舒张作用，能防止缺血缺氧所致神经 损伤；临床用于脑血管功能障碍:脑血管性痴呆、脑供血 障碍及偏头痛和各种眩晕 Perhexiline(哌克昔林)： 主用于稳定性心绞痛，不良反应为眩晕、无力等 Prenylamine(普尼拉明): 治疗心绞痛、室早、室速

Questions 1. 简述钙拮抗药的药理作用及临床应用。 2 Questions 1. 简述钙拮抗药的药理作用及临床应用。 2. 简述verapamil、nifedipine 、 nimodipine的作用特点。