生物药剂学 Biopharmaceutics 药剂教研室

第一节 概述 概念 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。

药物的体内过程 药物能够通过不同给药途径进入体内， 进入体内的药物一方面发挥对机体的影响， 同时机体也不断地转运或改变着药物， 药物最终将以不同形式离开机体。 药理学 生物药剂学

概念 生物药剂学是研究药物及其剂型的体内过程， 阐明药物的剂型因素、 机体的生物因素 与药物疗效之间的相互关系的科学。

药物的体内过程 药物在体内转运和变化的基本过程包括 吸收(Absorption)、 分布(Distribution)、 代谢(Metabolism) 和排泄(Excretion) 这一过程就称为药物的体内过程，也即ADME过程。

A D M E 过程 Absorption：药物的吸收是指药物自给药部位进入体液循环的过程。 Distribution：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布；

A D M E 过程 Metabolism：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化（biotransformation）； Excretion：药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。

药物的体内过程 其中吸收、分布、排泄等三个过程统称为药物转运(transport)， 而药物在体内依靠酶的作用发生化学变化成为新物质的过程称为转化或代谢(biotransformation or metabolism)。 两种变化往往结合进行，即药物在体内转运的同时发生转化。

药物的体内过程 药物一经服用，则吸收即开始，一经吸收进入血液循环，则分布、代谢和排泄即开始。 药物的体内分布、代谢和排泄过程称为处置(disposition) ； 代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除(elimination)。 药物一经服用，则吸收即开始，一经吸收进入血液循环，则分布、代谢和排泄即开始。

生物药剂学研究的剂型因素 ①药物的某些化学性质 如同一药物的不同盐、复盐、酯、络合物或前体药物等；药物的化学形式和药物的化学稳定性等； ② 药物的某些物理性质 如粒径、晶型、溶解度、溶出速率等； ③ 制剂的剂型及用药方法

生物药剂学研究的剂型因素 ④ 制剂处方组成 如处方中其他药物的性质与用量，各种附加剂或辅料的性质与用量； ⑤ 处方中药物的配伍及相互作用 ⑥ 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。

生物药剂学研究的生物因素 ①种族差异 如兔、鼠、猫、狗和人的差异，及同一生物如人的种族差异； ②性别差异； ③年龄差异； ①种族差异 如兔、鼠、猫、狗和人的差异，及同一生物如人的种族差异； ②性别差异； ③年龄差异； ④遗传差异 由遗传因素导致的个体差异； ⑤生理与病理因素所引起的差异等。

生物药剂学的起源 1847年第一本药剂学教科书 德国药师莫尔的 《药剂工艺学》问世， 药剂学 （Pharmaceutics) 成为一门独立的学科

20世纪50年代后重视体外科学指标评定药剂质量的时代 ， 称为物理药剂学(physical Pharmaceutics) 时代；

20世纪60-70年代，药剂学推进到生物药剂学 (biopharmaceutics) 时代 ， 药品质量的评定 从体外论证扩展到体内。

生物药剂学的发展 1964年有篇报道，治疗风湿性关节炎的泼尼松片剂， 一种片剂的剂量达到另一种的4倍亦不显效。

经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为150分钟； 但此两种片剂崩解时限均为2.5分钟。

1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。 后来，处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。

经生物药剂学研究发现， 将处方中的CaSO4改为乳糖以后， 片剂的体外释放和体内吸收都大大提高， 使血药浓度超过了最低中毒浓度， 因此发生中毒事件。

这些事件使得人们不得不重新考虑影响药效的因素，除药物自身的理化性质外，制剂过程的影响因素显得更为重要。 除药物的结构、理化性质外， 制剂处方因素如：辅料的种类和用量； 制剂工艺过程如压片力对药物崩解、溶出的影响； 储存条件如湿度对固体制剂的影响等都影响到药物的疗效。

生物药剂学的地位和作用 生物药剂学与相关学科的关系 生物药剂学作为一门药剂学分支学科，与药剂学有密切的关系。 药剂学的发展需要生物药剂学研究做基础，生物药剂学研究为药物处方筛选、工艺设计及保证制剂质量提供依据；同时药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。

生物药剂学与相关学科的关系 生物药剂学与药物动力学关系密切， 药物动力学研究药物体内过程的量变规律， 为生物药剂学提供理论基础与研究手段。

生物药剂学与相关学科的关系 生物药剂学作为一门体内的药剂学，它与医药学中其它一些学科，如药理学、生物化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相被充、共同研究药物及其它生理有效物质与机体的关系。

生物药剂学的研究内容 1. 研究药物的理化性质与体内转运的关系 药物理化性质包括： 原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、 粒度、晶型、比旋度、光学异构体、 熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、 溶剂化/或水合状态等， 以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。

生物药剂学的研究内容 因此，对原料药有关关键理化性质进行了解， 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。

同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。 EXAMPLE 同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。 无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。Ａ型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为“非活性型”， Ｂ型的溶解速率比Ａ型快得多，易被酯酶水解，为“活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度Ｂ型明显高于Ａ型。

多晶型药物的理化性质 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质

晶型的意义 难溶性药物制剂的晶型选择特别重要； 混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。

2. 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响 生物药剂学研究的目的就是 客观评价药剂质量 合理的剂型设计、处方设计、给药途径及方法 为临床合理用药提供科学依据 保证临床用药的安全性及有效性

除药物的结构、理化性质外， 制剂处方因素如：辅料的种类和用量； 制剂工艺过程如压片力对药物崩解、溶出的影响； 储存条件如湿度对固体制剂的影响等都影响到药物的疗效。

3．根据机体的生理功能设计控释制剂

生物药剂学的研究内容 4．研究微粒给药系统在血液循环中的命运

生物药剂学的研究内容 5．研究新的给药途径和给药方法

各种经皮给药制剂

新的经皮给药系统 微针技术 动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA有特别意义。

Macroflux® 是一种新兴的透皮给药技术… 携带药物微针头 具有长约 200µm的钛制微针头， 可以穿透角质层 角质层 (10-15 µm) 表皮层 (50-150 µm) 真皮层

Macroflux® 系统用于控释贴剂 的使用和药物输送 贴置后 贴片 安装器 通过安装器贴置Macroflux® 片: 加压 贴片支撑环 携带药物的Macroflux® 贴片

6．研究中药制剂的溶出度和生物利用度 特别对于难溶性药物和中药制剂，改进药物溶出速率 与提高生物利用度，对于提高药物的疗效至关重要。 也是中药现代化的必经之路。

片剂溶出仪

片剂溶出仪

7．研究生物药剂学的研究方法 人体药动学研究举例 测定血药浓度 志愿者 筛选 8 名健康志愿者，男女各半 志愿者于试验前一日10时禁食，于次日晨8时空腹口服药物 于服药前和药后0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12和24h抽取肘静脉血4mL，离心分离血浆，冷冻保存 采用LC-MS/MS 法测定人血浆中药物及主要代谢物的经时血浓度，并计算药代动力学参数 服药 血样采集 测定血药浓度 人体药动学研究举例

CACOⅡ细胞用于预测药物的口服吸收 示意图 Millipore插入式培养皿

(二) 在新药开发中的作用 1.在新药的合成和筛选中,需要考虑体内的转运和转化因素 2.在新药的安全性评价中,药动学研究可以为毒性实验设计提供依据 3.在新药的制剂研究中,剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价 4.在新药临床前和临床试验中,需要进行动物或人体药动学研究

生物药剂学的发展 （一）生物药剂学的分类系统-BCS Biopharmaceutics classification system

Distribution of Drugs on the Market vs. Small Molecule NMEs

生物药剂学的发展 （二）药物的吸收预测 有研究表明在新药开发过程中有40％的化合物由于生物药剂学与药物动力学性质不适而在进一步的研究中被淘汰； 由于研究所有化合物的生物活性费用大，在临床阶段以前预测其生物活性可节约经费；

生物药剂学的发展 (1) The rule of five 研究表明当化合物的理化性质满足下列任意两项时,就会呈现较差的吸收性质:分子量＞500,氢键供体数＞5,氢键受体数＞10,油水分配系数logP＞5 (2)定量构效关系与定量构动关系 (3)线形溶剂化能量方程法 是一种研究药物定量结构与保留活性关系、预测色谱系统中药物保留指数的重要工具。

（三）多肽和蛋白类药物非注射给药研究 注射给药是多肽和蛋白类药物的主要给药方式。但由于多肽和蛋白类药物体内半衰期短，往往需要多次注射，给病人带来痛苦。

Injections

（三）多肽和蛋白类药物非注射给药研究 多肽和蛋白类药物非注射给药新剂型包括：口服给药系统、粘膜给药系统（口腔粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜、眼粘膜）、肺内给药系统、透皮给药系统、皮下埋植系统等。 多肽和蛋白类药物非注射途径给药生物利用度低，因此考察影响多肽和蛋白类药物吸收的影响因素及筛选适宜的吸收促进剂是生物药剂学的新任务。

（四）分子生物药剂学 分子生物药剂学是生物药剂学的新领域。 在分子和细胞水平上研究剂型因素对药物作用的影响。 1 药物与生物膜和生物大分子的相互作用

膜的流动镶嵌模型

Fig. Three different modes of endocytosis possible.

（四）分子生物药剂学 2.辅料与载体结构对药物生物转运的影响 给药系统（drug delivery systems）研究是现代药剂学的重要研究内容。

辅料的影响 Conventional Preparations Novel Microparticles

辅料的影响 Consist of Conventional Preparations Consist of Microparticles

不同的材料构成的微粒有不同的结构，这种不同对药物吸收及药效的发挥有重要作用。 研究不同载体的性质及载体与药物相互作用对药物吸收及药效的影响是给药系统研究中至关重要的问题。

3. 药物的细胞内靶向 靶向制剂亦称靶向给药系统（trageting drug delivery system,TDDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 研究靶向制剂的靶向手段和寻靶方法离不开分子生物药剂学的研究。

Targeted drug delivery systems

4.根据药物的分子结构预测药物的吸收 借助计算机辅助和功能强大的模拟软件，可以通过计算来预测药物的生物药剂学分类，从而预测药物的吸收

5. 基因给药 基因治疗中最关键的技术就是基因的输送或传递 Administration Biodistribution Cellular transport

6.手性药物拆分及生物药剂学研究 根据药物的分子结构特别是空间构象可预测药物吸收，从而预测药物药效学性质； 手性药物对映体空间构象不同，因此其吸收及药效学性质必定不同；往往只有一种对映体有药理活性，另一种无活性或活性很弱； 手性药物的拆分及结构－生物药剂学研究成为分子生物药剂学的新热点。

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