新生兒篩檢 新增10項疾病介紹 2019/08

新增10項篩檢 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II) ★未列入的項目會停止篩檢★ 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II) 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 (HMG) 全羧化酶合成酶缺乏症 (HCSD) 丙酸血症 (PA) 原發性肉鹼缺乏症 (PCD) 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 (CPT I deficiency) 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 (CPT II deficiency) 極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 (VLCAD deficiency) 早發型戊二酸血症第二型 (GA II)

篩檢的原理: 找出最可疑的患者 檢查數值 人數 界限值 複檢 高值 確認 疑陽性 陽性 低風險 陰性 中風險 高風險

造成篩檢偽陽性/ 偽陰性因素 篩檢陰性≠ 正常 如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗處置 採血不良 餵食時間不足，採血時間過早 碘酒消毒 先天性甲狀腺低能症 偽陽性 臨床狀況不佳或早產 使用含EDTA、citrate抗凝劑 先天性腎上腺增生症偽陽性 抗生素 異戊酸血症偽陽性 生理變化 先天性甲狀腺低能症 偽陽性 檢驗指標 先天性甲狀腺低能症 偽陰性 G6PD缺乏症女性 偽陰性 晚發性疾病未能於新生兒期表現異常 先天性腎上腺增生症等偽陰性 篩檢陰性≠ 正常 如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗處置

(第二代新生兒篩檢) 串聯質譜儀篩檢: 國健署於2007年補助項目 原已有7項篩檢疾病，2019年起即將新增10種可用串聯質譜儀篩檢的疾病 細菌抑制法 酵素免疫法 每項檢查 一種疾病 串聯質譜儀 胺基酸 amino acids 有機酸 脂肪酸 acylcarnitines 可同時偵測多種疾病

胺基酸代謝異常疾病 - 新增瓜胺酸血症第 I和第II型 監測物質 苯酮尿症 Phenylketonuria 苯丙胺酸 (Phe) 高胱胺酸尿症 Homocystinuria 甲硫胺酸 (Met) 楓糖尿症 Maple syrup urine disease 白胺酸/擷胺酸 (Leu/Val) 酪胺酸血症 Tyrosinemia 酪胺酸 (Tyr) (新增)瓜胺酸血症 Citrullinemia 瓜胺酸 (Cit)

瓜胺酸血症第一型 Citrullinemia type I ASS1 基因變異 先天尿素循環障礙 導致高血氨，尤其是大量進食蛋 白質後出現餵食欠佳、嘔吐、昏 睡、呼吸急促等 須立即停止蛋白質攝入，使用特 殊藥物與特殊奶粉，甚至緊急血 液透析 發生率低於1/60,000

瓜胺酸血症第二型 Citrullinemia type II Citrin 基因變異 可表現三種臨床表現： 新生兒膽汁鬱積症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，簡稱NICCD） failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency (FTTDCD) 第二型瓜胺酸血症（citrullinemia type II，簡稱CTLN2） 膽汁鬱積時需使用低糖高中鏈 油飲食，否則造成肝衰竭 發生率約1/20000 Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition47(2):187-192, August 2008.

瓜胺酸血症第二型(Citrullinemia typeII) 可能出現新生兒膽汁鬱積症NICCD  Treat with Alfare (lactose-free, MCT-enriched (48%)) 出生時的篩檢指標citrulline可能偏高(左圖)或正常(右圖)

Citrin 基因 (SLC25A13)在台灣有數個好發的突變熱點: 851del4, 1638ins23, IVS6+5G>A 等 Mutation Patients Controls Japan (%) Taiwan (%) China (%) No. alleles analyzed 206 (100) 12 (100) 2744 2784 2016 No. mutations detected 194 (94) 11 (91.7) 20 13 [I] 851del4 61 (30) 7 (58.3) 4 11 10 [II] IVS11+1G>A 80 (39) 9 [III] 1638ins23 9 (4) 2 (16.7) 1 [IV] S225X 5 [V] IVS13+1G>A 18 (9) [VI] 1800is1 7 (3) [VII] R605X 1 (0.5) [VIII] E601X 5 (2) [IX] E601K [X] IVS6+5G>A 8 2 [XI] R184X Others 2 (1) Male:female 45:58 6:5 Heterozygote frequency 1/69 1/70 1/78 Molecular Genetics and Metabolism 2004;81 Suppl:20-6) 10

搭配進階突變熱點分析，在不增加偽陽性的前提下，增加篩檢檢出率 Total 314 (0.7%) underwent 2nd tier molecular tests An incidence of citrin deficiency identified as 1:23 000 Wang et al. BMC Medical Genetics 2013, 14:24

(新增)針對瓜胺酸血症I/II的篩檢流程 陽性(1) 初檢 複檢 進階突變熱點分析 陽性(2) 陽性(1): 初檢citrulline數值為陽性，須立即轉介 陽性(2): 複檢數值為陽性，或是突變熱點分析顯示有基因變異，需 轉介

有機酸代謝異常疾病 - 新增C3 與 C5OH 指標相關疾病 監測物質 (新增)丙酸血症 Propionic acidemia C3 carnitine 甲基丙二酸血症 Methylmalonic acidemia 異戊酸血症 Isovaleic acidemia C5 carnitine 戊二酸血症 I Glutaric acidemia I C5DC carnitine (新增)全羧化酶合成酶 缺乏症(HCSD) Multiple Carboxylase Deficiency/ Holocarboxylase Synthetase Deficiency C3/C5OH carnitine 3-甲基巴豆醯輔酵素羧化酵素缺乏症 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase (3MCC) deficiency C5OH carnitine (新增)3-羥基-3-甲基戊二酸尿症(HMG) 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria

丙酸血症 Propionic Acidemia; PA PCCA/ PCCB 基因變異 嘔吐、低肌張、酮中毒、高血氨、 急性酸中毒或酮中毒，絕大多數的 患者在新生兒期或嬰兒期便因急性 發病而死亡 須立即停止蛋白質攝入，給予高濃 度糖分補充，使用特殊藥物與特殊 奶粉，甚至緊急血液透析 與甲基丙二酸血症篩檢共用篩檢 指標C3 acylcarnitine https://youtu.be/L8liZZPdFkg?t=184

針對甲基丙二酸/丙酸血症的篩檢流程 Lactic Acid Succinic acid MMA

(例)丙酸血症個案表現 D1 Hypoglycemia (around 30), IVF and sugar D4 Discharge with stable sugar level and appearance At home: 40~60ml Q2~3H, Normal activity, seizure(-), hypotonia(-), vomit(-) D6 Abnormal newborn screen test, and admitted Elevated C3 carnitine and low free carnitine

3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria , HMG HMG-CoA Lyase缺乏 活力差、低血糖、高血氨、急性 酸中毒、癲癇、死亡 須立即停止蛋白質攝入，給予高 濃度糖分補充，矯正血液酸鹼值， 使用特殊藥物包括carnitines 與特 殊奶粉 20%個案會在出生後5天內發病， 另外50%個案會在出生後一年內發 病 極少見

3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria, HMG HMG-CoA Lyase缺乏 平日須限制蛋白質攝取，同時 補充特殊營養食品，以維持正 常生長發育 L.-X. Tong et al. / Tzu Chi Medical Journal 26 (2014) 146e147

(例)白胺酸代謝異常個案 https://vita.tw/%E7%BD%95%E7%97%85%E5%85%92%E5%AE%B6%E9%95%B7%E6%9B%BE%E6%95%8F%E5%82%91-%E6%8A%8A%E6%84%9B%E5%82%B3%E5%87%BA%E5%8E%BB-b97714cc4645 https://www.peoplenews.tw/news/02d2253b-b3ec-486c-8811-6d9885cccc3f

全羧化酶合成酶缺乏 Holocarboxylase synthetase deficiency, HCSD 厭食、嘔吐、昏睡、代謝酸中毒、皮膚出現疹子，嚴重會昏迷甚至死亡，或造成神經傷害 大部分病童在出生3個月內便發病 補充生物素 ( Biotin )即可治療

脂肪酸代謝異常疾病 - 新增PCD, 及長鏈脂肪酸代謝異常等疾病 監測物質 (新增)原發性肉鹼缺乏症 Primary carnitine deficiency (or carnitine transporter deficiency) (PCD) C0↓ (新增)肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 Carnitine palmitoyltransferase I (CPT1A) deficiency C16↓ (新增)肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 Carnitine palmitoyltransferase II (CPT2) deficiency C16↑ Short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) deficiency C4 ↑ 中鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency C6, C8, C10, C12 ↑ (新增)極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency C14:2, C14:1, C16, C18:1 ↑ (新增)戊二酸血症第二型 Glutaric aciduria type II (or multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency) (GA II) C10-C16 acylcarnitines ↑ Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency C16-OH, C18:1-OH ↑

脂肪酸需要肉鹼(carnitine)的幫忙才能進入粒線體 長鏈脂肪酸 肉鹼 粒線體雙層膜 脂肪酸氧化 粒線體內部 細胞膜 電子傳遞鏈

台灣脂肪酸代謝異常疾病發生率 總發生率: 1 in 20,271，最常見者為原發性肉鹼缺乏症(PCD) Chien YH, et al. JIMD Rep. 2013;11:165-72.

原發性肉鹼缺乏症 primary carnitine deficiency, PCD OCTN2 基因缺陷，無法吸收肉鹼，造成體內肉鹼缺乏 低酮體性低血糖昏迷 心肌病變(擴張型心肌病變) 補充肉鹼(carnitine) 50-100mg/kg/day，即可有效回復心肌病變 篩檢偽陽性/偽陰性: 媽媽本身為患者(carnitine low)，小孩為帶因(非患者) 小孩為患者(low carnitine)，但因為採血時間過早，媽媽透過胎盤留下來的carnitine尚未流失殆盡> 增加複檢次數

肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症第一型 Carnitine palmitoyltransferase I deficiency, CPT1A deficiency 肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症第二型 Carnitine palmitoyltransferase II deficiency, CPT2 deficiency 由於CPT基因變異導致長鏈脂肪酸無法分解產生能量 低血糖低酮酸血症(hypoketotic hypoglycemia)、 抽搐、昏迷、肝腫大、中 樞神經受損或甚至是死亡 晚發型CPT2缺乏者有運動不耐、肌肉疼痛、間歇性橫紋肌溶解症 需給予低脂高熱量飲食治療 避免飢餓與長時間禁食，避免低血糖發生

(例)Sudden unexpected death in infancy Her Apgar score was 6/9, birth weight was 2870 g At 11 months of age, fever and vomiting and visited a doctor’s office The morning of the next day, she suddenly lost consciousness, OHCA when arriving the hospital Reye's-like syndrome suggested by the histology CPT2 gene mutation p.F323fs/p.V605L The liver showed diffuse and distinctive vacuoles, which Oil-red O staining subsequently confirmed to be the accumulation of fatty acids. Oil-red O-positive vacuoles were also detected in the kidney and heart https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2015.09.005

極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency ACADVL基因缺陷 粒線體β-氧化14-20個碳的脂肪酸無 法代謝 嬰兒期出現心肌病變、心律不整、 心包膜積水、肌張力低下、間歇性 低血糖、肝腫大及多重器官衰竭 晚發者有運動不耐、肌肉疼痛、間 歇性橫紋肌溶解症 需給予特殊飲食治療 避免飢餓與長時間禁食，避免低血 糖發生 搭配中鏈脂肪油攝取

戊二酸血症第二型 Glutaric aciduria type II, GA II 又名Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency 導因為ETFDH, ETFA, 或ETFB基因變異，造成Electron Transfer Flavoprotein 和ETF-ubiquinone oxidoreductase 異常 分解脂肪(脂肪酸β-氧化)、蛋白質(支鏈胺基酸、離胺酸以及肌胺酸為主)以及膽鹼(choline) 出現障礙 嬰兒期發病可能有嘔吐，臭腳味，低酮性性低血糖，代謝性酸中毒等 晚發者有肌肉無力、間歇性發作噁心、嘔吐、昏睡、虛弱、無力及肝臟腫大 嚴重者需給予低脂低蛋白高熱量飲食治療 部分患者可補充核黃素(Riboflavin)

長鏈脂肪酸代謝疾病篩檢容易因複檢產生偽陰性 CPT II GA II Age at sampling 3 days 9 days 19 days 1st screening 2nd screening 3rd screening Cutoffs Free carnitine 19.9 15.6 10.4 <70.0 C2-carnitine 5.23 2.94 1.87 <7.0 C3-carnitine 0.18 0.12 0.09 <6.0 C4-carnitine 0.06 0.05 <1.5 C5-carnitine 0.03 0.02 <0.6 C5DC-carnitine 0.08 0.07 <0.3 C5OH-carnitine 0.04 <0.8 C6-carnitine <0.5 C8-carnitine 0.1 0.33 C10-carnitine 0.38 0.26 0.36 C12-carnitine NA C14-carnitine 1.37 1.07 0.66 0.8 C14:1-carnitine 0.24 0.28 0.6 C16-carnitine 7.1 6.29 1.82 <8.0 C18-carnitine 2.39 2.4 0.94 <2.0 C18:1-carnitine 3.25 3.73 1.96 <3.5 Age at sampling 3 days 9 days 1st screening 2nd screening Cutoffs Free carnitine 38.60 33.90 <80.0 C2-carnitine 24.80 14.20 <7.0 C3-carnitine 1.43 1.11 <6.0 C4-carnitine 0.55 0.27 <1.5 C5-carnitine 0.26 0.31 <0.6 C5DC-carnitine 0.137 0.0571 <0.3 C5OH-carnitine 0.15 <0.8 C6-carnitine 0.48 0.12 <0.5 C8-carnitine 0.71 0.10 C10-carnitine 1.30 0.34 C12-carnitine 0.92 0.18 C14-carnitine 0.72 0.20 0.8 C14:1-carnitine 1.20 0.23 0.6 C16-carnitine 2.93 0.95 <8.0 C18-carnitine 0.94 0.46 <2.0 C18:1-carnitine 1.53 0.74 <3.5 需要搭配進階突變基因分析，在不增加偽陽性的前提下，增加篩檢檢出率

(新增)針對長鏈脂肪酸代謝異常的篩檢流程 陽性(1) 初檢 複檢 陽性(2) 進階基因突變分析 陽性(1): 初檢脂肪酸代謝數值為陽性，須立即轉介 陽性(2): 複檢數值為陽性，或是基因突變分析顯示有基因變異，需 轉介

結論: 新增10項串聯質譜儀篩檢項目 新增篩檢疾病 特色與篩檢策略 瓜胺酸血症第一型 (Citrullinemia I) 高血氨 瓜胺酸血症第二型 (Citrullinemia II) 搭配進階突變熱點分析，減少偽陰性 3-羥基-3-甲基戊二酸尿症 (HMG) 低血糖，代謝性酸中毒，共用C5OH指標 全羧化酶合成酶缺乏症 (HCSD) 代謝性酸中毒，共用C5OH指標 丙酸血症 (PA) 代謝性酸中毒，高血氨，與MMA篩檢共用C3指標 原發性肉鹼缺乏症 (PCD) 注意原發或續發性缺乏，包括母親本人缺乏導致 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型缺乏症 (CPT I deficiency) 搭配進階突變基因分析，減少偽陰性 肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型缺乏症 (CPT II deficiency) 極長鏈醯輔酶A脫氫酵素缺乏症 (VLCAD deficiency) 早發型戊二酸血症第二型 (GA II) 篩檢陰性≠ 非病人，如有臨床懷疑，請逕行做相關檢查檢驗