药物不良反应的分析与评价 复旦大学临床流行病学/循征医学中心 复旦大学附属中山医院 朱畴文 2016年 4月
主 要 内 容 药物不良反应研究的背景 药物不良反应概念和基本理论 药物不良反应监测历史和药物临床流行病学 药物不良反应的因果关系的判定 A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。 B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。 C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。
药物不良反应定义Adverse Drug Reaction，ADR （WHO） 一般是指在正常用量和用法情 况下，由于药物或药物相互作 用，在预防、诊断、治疗疾病 或调节生理功能时所发生意外 的、与防治目的无关的不利或 有害的反应。包括副作用、毒 性作用、后遗效应、过敏反应、 继发反应和特异性遗传素质等。 《药品不良反应报告和监测管理办法》2011 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
ADR≠药品质量问题(伪劣药品) ADR≠医疗事故或医疗差错 ADR≠药物滥用(吸毒) ADR≠超量误用 正确认识药品的不良反应
什么是药物流行病学 ？ 于是，研究的主要方向从对ADR药理学方面的研究逐步 变成了对ADR事件的研究；对药物与发生的不良事件之 间的因果关系，也从临床的总体判断，逐步发展为运 用流行病学比较对照的方法来鉴别。 临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合，最终产生了 一门新的学科――药物流行病学。 药物流行病学的精髓在于临床药理学与临床流行病学 二条道路的交会。
什么是药物流行病学 ？ 目标是向医药界及医药管理部门提供人群药 物利用信息和药品安全性、有效性信息，为 药品上市后的再评价和临床合理用药提供决 策依据。 工作重点之一是进行药物上市后不良反应监 测。
ADR因果关系评价方法 （药物不良反应的确定） 可分微观评价和宏观评价 所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的 因果关系的判断，即个案因果关系判断； 所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方 法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系 的假说。
微观评价方法 宏观评价方法 总体判断 标准化评价 1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system) 2. 医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system) 3. 病例对照研究 (Case control study) 4. 队列研究 (Cohort study) 5. 记录联接 (Record linkage)
思考题1 使用Naranjo模式和我国卫生部ADR中心评分法，推断如下临床 病例发生药物不良反应的可能性： 一位29岁的女性在过去一周已经接受nitrofurantoin （呋喃 妥因）治疗2次。在她服下第3次治疗的第1片药的4小时后，她 出现发热（39oC）、呼吸窘迫和呕吐。她随即停了药，一天后她 的全科医师开了胸片检查，发现为“过敏性肺炎”的表现。她 的白细胞稍增多（12*10^9/L）伴9%嗜酸性细胞。数日后，患者 完全康复。 问题： 1. 分别根据Naranjo量表和我国卫生部ADR中心推荐的评分法，你的评分 是多少？ 2. 这两个模式有什么主要缺点或弱点？你有什么建议？
思考题2. 罗格列酮是一种噻唑烷二酮类糖尿病药物。 2007年《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表一篇荟萃分析，该研究 报告说文迪雅可能大幅增加心脏病风险引发世界关注。 欧洲药品管理局(EMA)认为罗格列酮的心血管风险超过其收益，EMA于 2010年9月23日发表声明停止罗格列酮的临床使用许可，暂停该药物的 市场销售，在全欧洲范围内禁止罗格列酮，这意味着罗格列酮药物从 欧洲全面退市。 美国FDA同日发表声明，但没有暂停其市场销售，而是给予文迪雅“黑 框”警示，并要求葛兰素史克修改药物说明书，添加可能导致心血管 风险的提示，要求临床医生在使用该药时应进行适当的限制。要求重 新审查个体病人的罗格列酮心血管结果评价及 RECORD 研究。
问题： 1. 读了这篇文献后，你对于罗 格列酮临床使用的安全性有 什么看法？ 2. 你认为国家卫生部门对此应 该做出什么反应？ 3. 药物不良反应的研究主要运 用哪些方法？为什么？