小于胎龄儿及胎儿生长受限未成熟胎盘老化表现 UOG 期刊 2019年5月 小于胎龄儿及胎儿生长受限未成熟胎盘老化表现 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses C. PAULES, A.P. DANTAS, J. MIRANDA, F. CROVETTO, E. EIXARCH, V. RODRIGUEZ-SUREDA, C. DOMINGUEZ, G. CASU, C. ROVIRA, A. NADAL, F. CRISPI and E. GRATACÓS Volume 53, Issue 5, Pages 615–622 53卷第5期 615-622页 Journal Club slides prepared by Dr Yael Raz (UOG Editor for Trainees) 马莹译 吴青青审校

介绍 – 胎儿小 两种产前诊断胎儿小的定义: 胎儿生长受限 (FGR), 指具有胎儿胎盘血流异常、存在宫内状况不良/胎死宫内高风险的情况. Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 介绍 – 胎儿小 两种产前诊断胎儿小的定义: 胎儿生长受限 (FGR), 指具有胎儿胎盘血流异常、存在宫内状况不良/胎死宫内高风险的情况. 小于胎龄儿 (SGA), 指不存在胎儿胎盘血流异常、围产结局接近正常妊娠的情况. 最近的研究显示，FGR和SGA与胎儿神经发育不佳和心血管异常风险增加相关,提示SGA实际上可能是FGR的一种较轻微的形式，而不是一组正常的仅“体格上较小”的胎儿。 胎盘功能不良是解释胎儿小的最常见病因。 25％的FGR肉眼并没有看到胎盘的形态异常，因此应寻找检测胎盘微小变化的适合的新方法。

介绍 – 胎盘老化 妊娠期间，胎盘通常会出现一定程度的老化，细胞逐渐死亡，继而呈现与过期妊娠正常变化相关的功能下降的情况. Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 介绍 – 胎盘老化 妊娠期间，胎盘通常会出现一定程度的老化，细胞逐渐死亡，继而呈现与过期妊娠正常变化相关的功能下降的情况. 胎盘老化异常已经被报道与几种产科并发症相关，包括死产，自发性早产，控制不佳的母体糖尿病，先兆子痫和FGR。 FGR胎儿胎盘中的研究显示了胎盘老化的标志物，包括端粒缩短，端粒酶活性抑制和由p53途径介导的凋亡增加。 超声检查显示胎盘功能正常的SGA妊娠是否存在明显的胎盘老化，或者这种现象只存在于FGR的胎儿？

研究目的 对足月FGR和SGA妊娠的 胎盘老化过程进行全面评估 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 研究目的 对足月FGR和SGA妊娠的 胎盘老化过程进行全面评估

方法 前瞻性巢式病例对照研究 57例足月（孕周≥37周）单胎妊娠 21例正常生长胎儿 36例小胎儿 18例 SGA 18例 FGR Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 方法 前瞻性巢式病例对照研究 57例足月（孕周≥37周）单胎妊娠 21例正常生长胎儿 36例小胎儿 18例 SGA 18例 FGR 排除先天性畸形，染色体异常或胎儿感染的病例。 评估胎盘衰老标志物，包括端粒酶活性，端粒长度和凋亡基因表达（Caspase 3（CASP3），Caspase 9（CASP9）和BCL2相关X蛋白（BAX） 评估衰老标记 p53 ，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白21 （p21）和去乙酰化酶Sirtuins 1，3和6（SIRT1，SIRT3和SIRT6）。 估计胎儿体重和出生体重＜第十百分位数 无合并症、低危妊娠、新生儿出生体重＞第10百分位数 (胎儿体重在第三~第九百分位伴胎儿胎盘血流正常) (出生体重<第3百分位数和/或脑胎盘比<第5百分位数和/或平均子宫动脉搏动指数（PI）>第95百分位数).

结果 – 研究人群 v v 与对照组相比，SGA和FGR妊娠中吸烟者的患病率更高 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 结果 – 研究人群 与对照组相比，SGA和FGR妊娠中吸烟者的患病率更高 v 与SGA组和对照相比，FGR组显示胎儿胎盘多普勒血流参数结果更差。 观察到随着病情严重程度的增加，血流结果更差的线性趋势. v

结果– 胎盘情况 v V 与对照组相比，小胎儿的胎盘重量，长度和宽度均较低，随着病情严重程度的增加，各组间的线性趋势显著 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 结果– 胎盘情况 与对照组相比，小胎儿的胎盘重量，长度和宽度均较低，随着病情严重程度的增加，各组间的线性趋势显著 v V 组织病理学病变的情况在研究组之间相似。 与对照组和SGA组相比，FGR组的母体灌注不足和免疫损伤增加的趋势不明显

Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 结果 – 胎盘老化和凋亡 与正常生长的胎儿相比，SGA和FGR均呈现胎盘老化增加：SIRT1 RNA的低表达， 端粒酶活性降低，端粒缩短和p53 RNA表达增加 与对照相比，FGR呈现出凋亡增加的迹象，如CASP3和CASP9 RNA表达增加 v v 随着病情严重程度的增加，SIRT1 RNA的低表达，端粒酶活性和端粒酶长度以及较高的Caspase-9活性均呈显著线性趋势

Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 结果 – 胎盘老化和凋亡 出生体重与端粒酶活性（R = 0.37; P = 0.007），端粒长度（R = 0.28; P = 0.03）及SIRT1 RNA表达水平之间存在显著正相关 （R = 0.49; P = 0.002） 当调整母体吸烟状况后，除端粒酶活性之外，与胎盘衰老结果保持相似，当与对照组与SGA组比较时，端粒酶活性无统计学差异，但在各组之间保持显著线性趋势

Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 讨论 – 主要发现 在FGR和SGA中明显存在胎盘老化加速，表明它们都是限制胎儿生长的实际形式 --- SGA胎儿存在一定程度的胎盘功能不全，虽然其严重程度不足以导致多普勒血流改变或肉眼可见的胎盘病变但足以产生一定程度的生长限制。 这些结果表明小胎儿未成熟胎盘的老化情况与先前研究结果一致，包括端粒酶活性降低，端粒缩短，小胎儿胎盘中细胞衰老标志物（p21，p16和EF-1α）的表达增加， 符合既往报道在SGA中欠完善的心血管和神经发育结果，即使脑血流多普勒和新生儿结局与对照组相似。

Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 讨论 SIRT1和p53在小胎儿妊娠的胎盘中失调。 SIRT1是一种应激活化酶，参与各种细胞核事件，如DNA转录、复制和修复，并作为调节端粒酶活性和直接失活p53的抗衰老剂。 持续的端粒缩短和相关的DNA损伤也促进p53的活化以激活DNA修复。 在小胎儿的妊娠中观察到的胎盘SIRT1下调，p53过度表达与端粒结果意义一致。 持续的端粒缩短，DNA损伤和p53活化可能导致线粒体功能受损、细胞衰老和凋亡（正如FGR中Caspase活性增加所反映的那样） 总之，在小胎儿中观察到的胎盘SIRT1，端粒和p53的显著变化与整个胎盘衰老的加速激活过程一致，可能导致胎盘功能不全以致不能满足胎儿生长的需要。

A B SIRT1 SIRT1 端粒酶 端粒酶 p53 p53 端粒 端粒 正常细胞 衰老 凋亡 染色体 线粒体功能异常 染色体 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 A B SIRT1 SIRT1 端粒酶 端粒酶 p53 p53 端粒 端粒 染色体 线粒体功能异常 染色体 线粒体功能正常 CASP9 CASP3 正常细胞 衰老 凋亡 图示胎盘老化过程下的分子变化。在正常胎盘老化（图A）中，SIRT1激活端粒酶，以维持端粒长度并且抑制转化相关蛋白53（p53）的表达，因此保持细胞稳定。相反，胎盘老化加速（图B）的特征在于SIRT1水平降低，下调端粒酶活性，导致端粒缩短、DNA损伤和p53活化。随后p53活化诱导线粒体功能异常并且增加促凋亡蛋白酶例如CASP9和CASP3的表达。端粒酶RNA成分及端粒酶逆转录酶

讨论 优势 局限性 在同一人群中，联合胎儿 胎盘多普勒血流及组织学 胎盘检查综合评估了 胎盘老化 未来期望 Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 讨论 优势 局限性 在同一人群中，联合胎儿 胎盘多普勒血流及组织学 胎盘检查综合评估了 胎盘老化 样本量相对较小 样本仅包括足月妊娠 – 不能推 广到早期FGR 仅仅研究了细胞死亡、细胞凋 亡的一种类型。 没有分析自噬 及细胞停滞的其他类型 未来期望 需要进一步的研究来评估其能否应用于胎盘疾病的潜在生物标志物或靶向治疗。

讨论要点 鉴于越来越多的证据表明SGA胎儿是一种较轻微的FGR形式，而不是体格上较小 ------那么 它们的最佳分娩时机是什么？ Premature placental aging in term small-for-gestational-age and growth-restricted fetuses Paules et al., UOG 2019 讨论要点 鉴于越来越多的证据表明SGA胎儿是一种较轻微的FGR形式，而不是体格上较小 ------那么 它们的最佳分娩时机是什么？ 这些发现可以推广到早期FGR吗？ 有没有超声下的胎盘哪种表现可能与胎盘细胞凋亡和衰老程度相关？