缓释制剂的设计、评价与应用 蒋学华 四川大学华西药学院.

Presentation on theme: "缓释制剂的设计、评价与应用 蒋学华 四川大学华西药学院."— Presentation transcript:

1 缓释制剂的设计、评价与应用 蒋学华 四川大学华西药学院

2 引 言 药物制剂的发展 第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片剂、胶囊、注射剂 第三代：缓释剂型 第四代：靶向药物传输系统
引 言 药物制剂的发展 第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片剂、胶囊、注射剂 第三代：缓释剂型 第四代：靶向药物传输系统 第五代：应答式药物传输系统 第六代：基因治疗传输系统 药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 DDS 临床药学与药事管理学系

3 药物传输系统发展 近年来，药物新制剂市场呈上升趋势 临床药学与药事管理学系

4 引 言 中国药典（2010年版）定义： 缓释制剂(sustained release)系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。 控释制剂（controlled release）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著地增加患者依从性的制剂。 控、缓释制剂的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按0级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，峰谷波动更小，直至基本吸收完全。 临床药学与药事管理学系

5 引 言 文献中常见controlled、sustained- release，但USP（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严格区分，美国FDA和USP将其统称为extended-release。 临床药学与药事管理学系

6 引 言 SFDA-CDE的观点： 控释制剂:广义上控释制剂被界定为通过制剂技术控制药物释放速率或释放部位的制剂。这种意义上的控释制剂实际上包括了缓释制剂、靶向制剂、迟释制剂等。广义的控释制剂系指一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应，因此不涉及具体品种的命名。 缓释制剂 (extended release)为调释制剂的一类，与速释制剂(immediate-release)相对应，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2，能显著提高服药依从性或治疗效果的制剂。 在2006年以前，国内将缓释和控释制剂分别命名，目前统一称为缓释制剂。 关于控释制剂，还有广义的概念在国内学术界使用。 临床药学与药事管理学系 6

7 缓控释制剂的临床意义 缓释制剂研究开发目标 使血药浓度平稳，降低峰谷波动，提高用药的安全性与有效性 减少服药次数，提高顺应性
有时可减少用药的总剂量 临床需求 晚期癌症病人镇痛 硝酸酯类药耐受 时间依赖性抗生素 减轻不良反应 临床药学与药事管理学系

8 按制备方法，缓释制剂可以分为： 骨架型 是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂。按骨架材料的不同分为：
不溶性骨架片 蜡质骨架片 亲水凝胶骨架片（亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）是使用最广泛的骨架材料） 膜控型 是指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。 包衣片 包衣小丸 渗透泵型 渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为： 单芯渗透泵片（Unitary-core osmotic pumps） 多芯渗透泵片 （Multilayer-core osmotic pumps） 胶囊型渗透泵（Capsule-based osmotic pumps） 临床药学与药事管理学系

9 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

10 1、缓释制剂的设计 1.1缓释制剂设计的药动学基础 药物t 1/2与缓释制剂的设计 生物利用度问题 血药浓度波动问题
1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 消化道运动与缓释制剂的设计 药物吸收部位与缓释制剂的设计 药物吸收速度与缓释制剂的设计 1.3 剂量设计 临床药学与药事管理学系

11 1.1缓释制剂设计的药动学基础 临床药学与药事管理学系 华西药学院 临床药学研究中心

12 1.1缓释制剂设计的药动学基础 Cmax A B C Tmax 临床药学与药事管理学系

13 1.1缓释制剂设计的药动学基础 临床药学与药事管理学系

14 1.1缓释制剂设计的药动学基础 Css =K0 / KV 临床药学与药事管理学系

15 Fig Pharmacokinetics model for type I extended-release preparation
1.1 缓释制剂设计的药动学基础 k ka kr Xa X Ds Elimination Release Absorption Fig Pharmacokinetics model for type I extended-release preparation 临床药学与药事管理学系

16 1.1 缓释制剂设计的药动学基础 药物t 1/2与缓释制剂的设计
尽管在缓释制剂开发研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；而安定半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品；卡马西平（t1/2 =36h）、非洛地平（t1/2 =22h）等半衰期长的药物也做成了缓释制剂。 通常，t1/2很短如＜1h，或很长如＞24h的药物不适宜制备缓释制剂。 临床药学与药事管理学系

17 1.1 缓释制剂设计的药动学基础 缓释制剂的生物利用度问题
缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即： Ka » Kr。 对于一些吸收很快的药物（Ka » 0.25h-1），如果缓释制剂的Kr在0.17～0.25 h –1之间，则可有适宜的生物利用度；而Kr  0.17h-1 ，则生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（Kr » Ka ），则难于制备生物利用度高的缓释制剂。 保证药物制剂具有适宜的生物利用度是口服缓释制剂研制的条件之一，也是不易达到的难点之一。 临床药学与药事管理学系

18 1.1 缓释制剂设计的药动学基础 缓释制剂的血药浓度波动问题 普通制剂的血药浓度波动是通过将日剂量分为多次给予的方法解决。
缓释制剂的血药浓度波动是通过药物释放速度的控制来控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。 在保证充分吸收的基础上，保证血药浓度波动小是缓释制剂设计的关键所在，也是难点之一 临床药学与药事管理学系

19 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 胃以全胃性的慢紧张性收缩和以波形向前推进的蠕动两种运动方式，使胃内容物向幽门方向推进。
消化道运动与缓释制剂的设计 胃以全胃性的慢紧张性收缩和以波形向前推进的蠕动两种运动方式，使胃内容物向幽门方向推进。 通常，药物口服后在胃内滞留0.5～3h。 小肠以节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种运动方式使肠内容物向大肠方向推进。从十二指肠、空肠到回肠，内容物通过的速度依次减慢。 通常，药物口服后在小肠通过的时间约6～10h。 进入消化道的药物处于运动的状态是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。 临床药学与药事管理学系

20 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 药物吸收部位与缓释制剂的设计 胃滞留制剂 肠黏附制剂 ……
消化道长约25英尺(7.62米)，药物在其中不同部位的吸收状况与停留时间将影响药物的生物利用度。药物吸收具有广泛的部位是口服缓释制剂应用的条件之一。 例：***在胃内吸收，设计为24小时给药一次的缓释药制剂时，生物利用度低。此时，需采用胃内滞留技术以保证在吸收部位的药物释放。 临床药学与药事管理学系

21 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 药物吸收速度与缓释制剂的设计
通常，药物口服后在胃内滞留0.5～3h；在小肠通过的时间约6～10h；结肠运行时间约1-60h 不等。药物制剂在消化道中平均运行时间约为24h。 若药物在小肠吸收，则缓释制剂应在给药后9～12h内被吸收。假设缓释制剂在9～12h内应吸收给药剂量的80％～95％，则它的吸收半衰期约为3～4 h，即吸收速率常数在0.17～0.25 h -1。 进入消化道的药物被吸收的速度与制剂中药物的释放速度相匹配是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。 临床药学与药事管理学系

22 缓释制剂的剂量，一般根据普通制剂的剂量决定。如普通制剂一天给药四次，每次50mg，制成一天给药二次的缓释制剂，一般每次剂量为100mg。
1.3 缓释制剂的剂量设计 缓释制剂的剂量，一般根据普通制剂的剂量决定。如普通制剂一天给药四次，每次50mg，制成一天给药二次的缓释制剂，一般每次剂量为100mg。 如欲得到理想的血药浓度时间曲线，缓释制剂的剂量应该应用药物动力学参数，根据需要的治疗血药浓度和给药间隔设计。 临床药学与药事管理学系

23 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

24 2.1 释放度的定义 2.2 释放度测定结果的影响因素 2.3 释放度测定的一般要求 2.3 释放度的均一性与重现性
2、缓释制剂的释放度评价 2.1 释放度的定义 2.2 释放度测定结果的影响因素 2.3 释放度测定的一般要求 2.3 释放度的均一性与重现性 临床药学与药事管理学系

25 2.1 释放度的定义 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。
2.1 释放度的定义 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。 释放度是一种模拟口服缓释制剂在胃肠道中崩解、释放的体外试验方法，是评价口服缓释制剂质量的重要指标。 临床药学与药事管理学系

26 2.2 释放度测定结果的影响因素 试验因素 释放介质的种类； 释放介质的量与测定中的挥发； 搅拌条件； 温度； 取样位置与取样时间；
2.2 释放度测定结果的影响因素 试验因素 释放介质的种类； 释放介质的量与测定中的挥发； 搅拌条件； 温度； 取样位置与取样时间； 溶入介质的气体的去除； 释放液的过滤与滤膜的吸附； 释放介质中药物浓度的测定方法； …… 产品因素 辅料和胶囊壳干扰　 临床药学与药事管理学系

27 2.2 释放度测定结果的影响因素 如：释放介质的量
2.2 释放度测定结果的影响因素 如：释放介质的量 要求满足漏槽条件（Sink condition） ，即：释放（溶出）介质量应超过使药物溶解达饱和所需量。通常，溶出介质量是使药物溶解达饱和所需量的5-10倍。USP要求药物溶出/释放的介质中浓度应低于饱和浓度的1/3。 新药开发研究中，通常要求进行药物在选定介质中，37℃条件下的溶解度，计算出适宜的介质体积。 讨论：漏槽条件的生理学解释？（吸收过程的膜限速与溶出/释放限速） 如：释放液的过滤： ＜0.8μm微孔滤膜滤过； 时间在30秒内。 注意微孔滤膜的吸附、对照液的滤过、微孔滤膜的预处理与选择等。例如：小规格制剂－非那雄胺片(5mg、1mg)，吸附损失可达5％～15％不等】 临床药学与药事管理学系

28 2.2 释放度测定结果的影响因素 如：取样要求 应在仪器开动的情况下取样，自6杯中完成取样，时间应在1分钟以内；取样位置：第一法应在转篮的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁10mm处; 第二法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁10mm处; 第三法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁6mm 处。 如：释放液温度要求 杯中溶出介质的温度保持在37 ℃ ±0.5℃，并应使用0.1 分度的温度计，逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯 之间的差异应在0.5 ℃之内。 临床药学与药事管理学系

29 2.3 释放度的一般要求 缓释/控释制剂通常希望在消化道不同pH条件下有相同或相似的药物释放规律，因此，需要在不同pH条件的介质中进行释放规律考察。 【介质为缓冲液，应调节pH值至规定pH 值±0.05之内】 临床药学与药事管理学系

30 2.3 释放度的一般要求 释放规律研究时的取样时间应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%以上。 产品质量控制时至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释（一般＜30%）；第二点为中间的取样时间点(4～6h)，用于确定释药特性（一般为约50％）；最后的取样时间点（7～10h），用于考察释药是否基本完全（一般＞75％） 。控释制剂，除以上3点外，还应增加2个取样时间点。 临床药学与药事管理学系

31 2.3 释放度的一般要求 释放规律研究时，测定时间点和结束时间点的设定
2.3 释放度的一般要求 释放规律研究时，测定时间点和结束时间点的设定 一般为15、30、45、60、90、120 min，3、4、5、6、8、10、12、24 h。 结束时间：当连续两点溶出率均达85％以上且差值在5％以内时，试验则可提前结束。 【普通速释制剂与肠溶制剂一般为5、10、15、30、45、60、90、120 min，此后每隔1h直至6h 止。肠溶制剂在pH 1.2 介质中考察时间为2h】 【测定溶出曲线时，如每次取样量超过溶出介质总体积的1%时，应补足体积或计算时加以校正。】 临床药学与药事管理学系

32 ☆取样时间（Ch.P2005版二部） 1、己酮可可碱缓释片 P 35 Time(h) 2 6 12 16 Limitation 10-30%
30-55% 50-85% >75% 2、布洛芬缓释胶囊 P 97 1 4 7 10－35% 25-55% 50-80% 3、茶碱缓释片 P 376 20－40% 40-65% >70% 4、盐酸曲马多缓释片 P 495 8 25－45% 35－55% 5、盐酸吗啡缓释片 P 497 3 5 40-60% 55-75% 65-85% 70-90% >80% 临床药学与药事管理学系

33 ☆取样时间（Ch.P2005版二部） 6、盐酸氨溴索缓释胶囊 P 562 Time(h) 1 2 4 Limitation 15－45%
45-80% >80% 7、氨茶碱缓释片 P 617 6 25-45% 35-55% >59% 8、酒石酸美托洛尔缓释片 P 639 8 25－45% 40-75% >75% 9、硫酸吗啡缓释片 P 728 3 5 30-45% 45-65% 55-75% 65-85% 75-95% 10、硫酸庆大霉素化石片 P 731 45-70% 60-85% 临床药学与药事管理学系

34 ☆取样时间（Ch.P2005版二部） 11、硫酸沙丁胺醇缓释胶囊 P 735 Time(h) 1 4 8 Limitation
<40% 45-80% >75% 12、氯化钾缓释片 P 763 2 10-35% 30-70% >80% 13、硫酸亚铁缓释片 P 727 6 20-40% 50-75% 临床药学与药事管理学系

35 2.3 释放度的一般要求 ☆均一性：考察同一批号供试品6片/粒测定的6组释放度在各取样时间点的释放数据均一性（以质量标准中取样时间点的结果为主）。 ☆重现性考察试验是至少对三批，每批6片/粒产品的批与批间药物释放度的重现性。 临床药学与药事管理学系

36 2.3 释放度的一般要求 pH 6.0磷酸盐缓冲液 例 奥美拉唑缓释胶囊溶出曲线 临床药学与药事管理学系 pH6.0 AB与参比严重不同
2.3 释放度的一般要求 例 奥美拉唑缓释胶囊溶出曲线 pH6.0 AB与参比严重不同 pH 6.0磷酸盐缓冲液 临床药学与药事管理学系 36

37 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度。
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度。 如果两条溶出曲线完全一致，根据公式计算： f2=50×lg(100)=100； 如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：f2=50×lg{[1+（1/n）]-1/2×100}=－0.001≈0。 因此，通常认为：f2为50-100，两制剂释放行为相似。 临床药学与药事管理学系

38 2.3 释放度的一般要求 ƒ2 因子计算时的时间点确定
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 ƒ2 因子计算时的时间点确定 参比制剂在15 ～ 30 min 内平均溶出率达85％以上：比较15、30 和45 min 三个时间点。 参比制剂在30 min 至结束时间内平均溶出率达85％以上(控缓释制剂80％以上)：以参比制剂平均溶出率达85％ (控缓释制剂为80％ ) 的时间点为Ta，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和Ta 四个时间点的两者平均溶出率。 临床药学与药事管理学系

39 2.3 释放度的一般要求 ƒ2 因子计算时的时间点确定
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较的f2因子法 ƒ2 因子计算时的时间点确定 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达85％( 缓控释制剂未达80％ )：以参比制剂在结束时间点平均溶出率的85％的时间点作为Ta，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和Ta 四个时间点。如：参比制剂在pH 1.2 溶出介质中2 h 的溶出率为76％，即以溶出率为64.6％的时间点作为Ta( 假设为98 min)，比较24.5、49、73.5 和98 min 时两者的平均溶出率。 临床药学与药事管理学系

40 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 控缓释制剂－仿制
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 控缓释制剂－仿制 参比制剂在结束时间内平均溶出率达80％以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为30％、50％和80％三个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±10％；或ƒ2 因子大于50。 参比制剂在结束时间内平均溶出率为50％～80％：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2 时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±8％；或ƒ2 因子大于55。 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达50％：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2 时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±6％；或ƒ2 因子大于61。 临床药学与药事管理学系

41 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 普通速释制剂与肠溶制剂－仿制
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 普通速释制剂与肠溶制剂－仿制 参比制剂在15 min 以内平均溶出率达85％以上：仿制制剂在15 min 以内平均溶出率也达85％以上；或15 min 时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于±15％。 参比制剂在15 ～ 30 min 平均溶出率达85％以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2 因子大于42。 临床药学与药事管理学系

42 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 普通速释制剂与肠溶制剂－仿制
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 普通速释制剂与肠溶制剂－仿制 参比制剂在30 min 内平均溶出率未达85％：满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 参比制剂平均溶出率在“结束时间”内达85％以上，对应于参比制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2 因子大于42。 (2) 参比制剂平均溶出率在结束时间内为50％～ 85％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±12％；或ƒ2 因子大于46。 (3) 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±9％；或ƒ2 因子大于53。 临床药学与药事管理学系

43 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 生产过程有变更事项的制剂
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 生产过程有变更事项的制剂 原制剂在15 min 内平均溶出率达85％以上：处方变更后制剂在15 min 内平均溶出率也达85％以上；或15 min 时两者平均溶出率的偏差小于±10％。 原制剂在15 ～ 30 min 平均溶出率达85％以上：对应于原制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±10％；或ƒ2 因子大于50。 临床药学与药事管理学系

44 2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 生产过程有变更事项的制剂
2.3 释放度的一般要求 释放曲线相似性比较 生产过程有变更事项的制剂 原制剂在30 min 内平均溶出率未达85％：只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 原制剂的平均溶出率在结束时间内达85％以上，对应于原制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于±10％；或ƒ2 因子大于50。 (2) 原制剂平均溶出率在结束时间内为50％～85％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±8％；或ƒ2 因子大于55。 (3) 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差小于±6％；或ƒ2 因子大于61。 临床药学与药事管理学系

45 实例：奥美拉唑缓释胶囊 制备： 不同pH缓冲液及纯水中释放度考察：
奥美拉唑为原料，与作为基质的药用载体如亲水性骨架材料和 疏水性骨架材料(单硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇)按一定组 分构成一起制备而成。 不同pH缓冲液及纯水中释放度考察： pH1.0磷酸缓冲液 pH7.4 磷酸缓冲液 pH6.8 磷酸缓冲液 pH6.0 磷酸缓冲液 H2O 临床药学与药事管理学系

46 实例：奥美拉唑缓释胶囊 2小时后在酸液中释放量（%） 制剂 1.0 A 1.2 B 0.5 R 奥美拉唑缓释制剂在酸液中释放量检查
pH1.0缓冲液中耐酸性测定 奥美拉唑缓释制剂在酸液中释放量检查 制剂 2小时后在酸液中释放量（%） A 1.0 B 1.2 R 0.5 三种奥美拉唑缓释制剂在酸液中均保持良好的耐酸性。 临床药学与药事管理学系

47 实例：奥美拉唑缓释胶囊 pH 7.4 f2(A): 64.3 f2(B): 47.6 临床药学与药事管理学系
pH7.4 A和参比制剂，释放度相似 （这一组是我编出来的，为了造一个相同的（f2>50)，与后面几张相对应，在其他pH的缓冲液和水作为溶出介质时，释放曲线出现显著差异）。 临床药学与药事管理学系 47

48 实例：奥美拉唑缓释胶囊 pH 6.8 f2(A): 46.2 f2(B): 35.3 临床药学与药事管理学系 pH6.8 AB和参比都不同
48

49 实例：奥美拉唑缓释胶囊 pH 6.0 f2(A): 26.7 f2(B): 31.5 临床药学与药事管理学系 pH6.0 AB与参比严重不同
49

50 实例：奥美拉唑缓释胶囊 H2O 在纯水中，A几乎不释放 f2(A): 20.8 f2(B): 18.9 临床药学与药事管理学系 50

51 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

52 考察所研究制剂单次给药和多次给药后的药动学行为，并与已上市的普通制剂或被仿制产品比较，验证所研究制剂的释药特征。
3 缓释制剂的非临床药动学评价 目的： 考察所研究制剂单次给药和多次给药后的药动学行为，并与已上市的普通制剂或被仿制产品比较，验证所研究制剂的释药特征。 临床药学与药事管理学系

53 3、缓释制剂的非临床药动学评价 一般方法： 实验动物选择6只以上体重差值不超过1.5 kg的成年beagle狗进行实验。
参比制剂选择有两种情况，即：在我国已获上市许可的、质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。 临床药学与药事管理学系

54 3、缓释制剂的非临床药动学评价 单次给药试验方法与要求：
采用随机交叉试验设计方法进行实验设计，实验动物禁食12小时以上，在清醒状态下，按每只动物等量给药，给药剂量参照人体临床用药剂量，在给药过程中，制剂不得有破损。取血点设计参照药动学与生物利用度研究方法。血药浓度- 时间数据可采用房室模型法或非房室模型法估算相应的药动学参数。至少应提供AUC、tmax、Cmax、t1/2等参数，并与同剂量的参比制剂参数比较，阐明供试制剂与参比制剂间不同指标时生物等效情况，重点评价试验制剂是否具有所设计的释药特征。 缓释制剂的血药浓度时间曲线不应该有明显的突释，达峰时间不明显，峰浓度为平台状并维持较长时间。 临床药学与药事管理学系

55 3、缓释制剂的非临床药动学评价 多次给药达稳态研究方法：
采用随机交叉试验设计方法进行实验设计。每日1次给药时，动物应空腹给药；每日多次给药时，每日首次应空腹给药，其余应在进食前二小时或进食后至少二小时后给药；连续给药7个半衰期以上，确定是否达到稳态水平，获得最小稳态血药浓度值至少取3次血样分析；确认达稳态后，最后一天给药一次，并按测定完整的血药浓度时间曲线要求，取稳态时的血样进行分析检测。 临床药学与药事管理学系

56 3、缓释制剂的非临床药动学评价 多次给药达稳态的药动学要求：
采用室模型法或非房室模型法计算药物动力学参数。提供tmax、Css(min)、 Css(max) 、AUCss、DF和 等参数，与参比制剂比较，阐明多次给药达稳态时，供试制剂与参比制剂间是否生物等效，达稳态的速度是否一致，DF及 是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓、控释释药特征。 临床药学与药事管理学系

57 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

58 4 缓释制剂临床药动学评价 ☆目的 与参比制剂比较，在吸收程度与速度上有无差异？ 是否有明显的缓释特征？
4 缓释制剂临床药动学评价 ☆目的 与参比制剂比较，在吸收程度与速度上有无差异？ 是否有明显的缓释特征？ 多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度，稳态血药浓度的波动情况？ 体内缓释特征与体外试验是否有相关性？ 缓释特征是否受食物的影响？ 临床药学与药事管理学系

59 4 缓释制剂临床药动学评价 ☆单剂量试验； ☆多剂量试验； ☆食物影响实验。 临床药学与药事管理学系

60 4 缓释制剂临床药动学评价 ☆单剂量试验应提供：AUC0→∞、AUC0→t、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等参数及血药浓度时间曲线； ☆多剂量达稳态试验应提供：tmax、 AUC0→∞、DF、AUC0→τ、F、MRT、t1/2、 有效血药浓度维持时间等参数及稳态时血 药浓度时间曲线等。 临床药学与药事管理学系

61 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

62 药学等值性（Pharmaceutical equivalence）
5、缓释制剂的生物利用度评价 药学等值性（Pharmaceutical equivalence） ★同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称药学等值性。 ☆药学等值性是药物制剂质量的基本要求。 ☆药学等值并不等于生物学等效。 临床药学与药事管理学系

63 生物等效性（Bioequivalence）
5、缓释制剂的生物利用度评价 生物等效性（Bioequivalence） ★生物等效性指药物临床效应的一致性。 ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。 ☆评价方法 - 临床比较试验方法 - 药动学研究方法 - 体外研究方法 临床药学与药事管理学系

64 生物利用度（Bioavalability）
5、缓释制剂的生物利用度评价 生物利用度（Bioavalability） 生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 临床药学与药事管理学系

65 5 缓释制剂的生物利用度评价 ☆参比制剂为缓释制剂
5 缓释制剂的生物利用度评价 ☆参比制剂为缓释制剂 供试品与参比制剂的AUC0→t 或AUC0→∞比值的90%可信限在 0.80 ～1.25置信区间内；供试品与参比制剂的Cmax或比值 的90%可信限在0.70 ～1.43置信区间内；供试品与参比制剂 的AUC0→t/ AUC0→∞ 、Cmax的双向单侧t检验均得到t1 ≥t1-α （υ）, t2 ≥t1-α（υ）；供试品与参比制剂的Tmax经非参数法 检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 临床药学与药事管理学系

66 5 缓释制剂的生物利用度评价 ☆参比制剂为常规制剂
5 缓释制剂的生物利用度评价 ☆参比制剂为常规制剂 供试品与参比制剂的AUC0→∞比值的90%可信限在0.80 ～1.25置信区间内，双向单侧t检验均得到t1≥t1-α（υ）, t2≥t1-α（υ），则认为供试品与参比制剂为吸收程度上的生物等效制剂；Cmax 、DF 有显著降低，tmax经非参数法检验有显著差异（延长），表明供试品具有缓释特征。 若供试品Cmax 高， DF大，则应具体考虑剂量、给药次数与参比制剂的不同。但必须在安全的浓度范围内。 临床药学与药事管理学系

67 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

68 6 缓释制剂体内外相关性评价 6.1质量平衡模型室依赖方法（mass balance model-dependent technique）
6 缓释制剂体内外相关性评价 6.1质量平衡模型室依赖方法（mass balance model-dependent technique） ★Wagner-Nelson方法（ W-N法） ★Loo-Riegelman方法 （L-R法） 6.2 反卷积分方法 6.3 体外平均释放时间MDT(the mean dissolution)和体内平均滞留时间MRT(the mean residence time)相关性考察 6.4 释放时间点对应药动学参数的线性关系考察 临床药学与药事管理学系

69 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计原理 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系

70 临床选择缓释口服制剂需注意问题 根据治疗目的合理选择药物及其剂型； 注意吸收影响因素； 注意剂量调整方式； 注意使用方法；
慎重进行同成分不同来源的缓释制剂选择； …… 临床药学与药事管理学系

71 临床缓释口服制剂使用的常见错误 用药次数过多。将缓释制剂按常规制剂用法使用。 用药次数过少。缓释制剂仍然需要达到治疗药物浓度的要求。
分剂量错误。对一般缓释制剂，在缓释技术不明确情况下，不应该分剂量。奇曼丁（曲马多缓释片）、伲福达（硝苯地平缓释片）可按划痕分剂量服用。 服用方法错误。原则上缓释制剂在服用时均不能破坏剂型的完整性，需完整吞服。所有缓释制剂均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。 药物随意替代。不同来源的缓释制剂的设计和所采用缓释技术不一样，替代时尤需注意。 …… 临床药学与药事管理学系

72 四川大学华西药学院 临床药学研究中心 研究工作简介
临床药学与药事管理学系

73 临床药学与药事管理学系

74 临床药学与药事管理学系

75 候选药物筛选 药物新制剂 研究 药物相互作用 方向 TCM 代谢& 药物遗传学 代谢组学 药事管理
Non-Clinical Pharmacokinetics BABE & Clinical Pharmacokinetics 候选药物筛选 研究 方向 药物新制剂 药物相互作用 TCM 代谢& 代谢组学 药物遗传学 药事管理 临床药学与药事管理学系

76 研究工作简介 Caco-2细胞模型研究泻心汤药效成分的吸收机制和相互作用 盐酸法舒地尔对比尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛的系统评价
丁香酚在大鼠体内的药动学及组织分布研究 我国基本药物制度实施评价研究——基于四川省初步实施状况的实证调研 我国涉药产品监管研究 黄芩苷脑内递药的生物药剂学基础研究 北豆根主要成分-蝙蝠葛碱体内药动学与肠吸收机理研究 汉防己甲素的吸收调控与药动学研究 临床药学与药事管理学系

77 研究工作简介 为从天然产物中寻找MDR抑制剂，本课题组选择疗效明确、同时是P-gp底物的紫杉醇为模型药物，考察以粉防己碱为代表的双苄基异喹啉类生物碱对紫杉醇的体内外过程的调控作用。 临床药学与药事管理学系

78 研究工作简介 研究工作 建立肿瘤细胞MCF-7及其多药耐药细胞系MCF-7/MDR，并进行耐药性评价；
建立MDR1转染MDCKⅡ细胞，研究了双苄基异喹啉类生物碱对紫杉醇跨膜转运的的调控作用； 采用整体动物实验模型研究合用双苄基异喹啉类生物碱对紫杉醇静脉及口服给药后，大鼠体内药动学的变化规律及药物的分布及排泄情况的变化。 临床药学与药事管理学系

79 研究工作简介 研究结果： MCF-7/MDR细胞系存在P-gp高表达及多药耐药现象；
临床药学与药事管理学系

80 研究工作简介 粉防己碱与紫杉醇联合作用下，紫杉醇A-B转运速率显著 增加，B-A转运速率显著降低，二者的比值升高，表明粉 防己碱可显著抑制紫杉醇在MDR1-MDCK细胞中的外排现 象，且随着粉防己碱浓度的增加，其抑制作用显著增强； 千金藤素和防己诺林碱调控紫杉醇跨膜转运也存在类似规 律。所考察的双苄基异喹啉类生物碱抑制作用以相同摩尔 浓度进行比较，均强于对照盐酸维拉帕米，而以粉防己碱 作用最强。 粉防己碱能够显著增加紫杉醇的口服生物利用度;延长静脉 注射后紫杉醇的t1/2，并有增大紫杉醇AUC趋势。 …… 临床药学与药事管理学系

81 研究工作简介 粉防己碱(Tet )对紫杉醇(Pac )在MDR1-MDCKⅡ细胞模型中的双向转运实验 临床药学与药事管理学系

82 研究工作简介 千金藤素(Cep )对紫杉醇(Pac )在MDR1-MDCKⅡ细胞模型中的双向转运实验 临床药学与药事管理学系

83 研究工作简介 防己诺林碱(Fan )对紫杉醇(Pac )在MDR1-MDCKⅡ细胞模型中的双向转运实验 临床药学与药事管理学系

84 研究工作简介 MDR1基因的多态性与药物体内过程的改变和相互作用有 关。对其研究将有助于临床的个体化药物治疗。
以MDR1基因为研究对象，选择MDR1基因1236、2677及 3435位常见SNPs，建立AS-PCR 基因型检测方法，并使用 该方法测定三个SNPs等位基因及其基因型在中国汉族人群 中的分布情况； 临床药学与药事管理学系

85 研究工作简介 对正常受试者及丙戊酸(VPA)或卡马西平(CBZ)单独治疗的 癫痫患者进行MDR1基因分型，并考察MDR1基因C1236T、 G2677T/A和C3435T单个SNP/单倍型对伐昔洛韦、非洛地 平吸收动力学参数的影响及对抗癫痫药物VPA、CBZ稳态 血药浓度的影响。 临床药学与药事管理学系

86 研究工作简介 研究结果 汉族人MDR1基因三个SNPs的分布的特点； C3435等位基因频率明显低于非洲人，
2677G等位基因频率高于印地安人，低于高加索人， 1236C等位基因频率低于高加索人； D′值和r2 检验结果显示MDR1基因3435位SNPs与1236或2677 位SNPs之间存在连锁不平衡； 临床药学与药事管理学系

87 研究工作简介 研究结果 MDR1基因2677和3435位SNPs等位基因及基因型在197名癫痫 患者中的分布频率与在200名健康中国汉族人群中的分布频率一 致(χ2 检验)，表明MDR1基因G2677T/A、C3435T可能与癫痫疾 病的易感性无关。 临床药学与药事管理学系

88 研究工作简介 研究结果（1） MDR1基因SNPs对伐昔洛韦吸收影响：携带2677TA基因型受试者的AUC0-∞高于2677GG、GA和TT基因型受试者。 AUC0-∞，的显著性差异在2677与3435，1236与3435位点间的不同连锁基因型比较时也被观察到(P<0.05)。 不同单倍型携带者与非携带者之间比较时，所有药动学参数指标均未发现显著性差异(P>0.05)。 P<0.05 (1-way ANOVA) 临床药学与药事管理学系

89 研究工作简介 研究结果（2） MDR1基因SNPs对非洛地平吸收影响：在2677位GG、 GT和TT基因型携带者间，Cmax, tmax, AUC0-∞和 Cmax/AUCp存在显著性差异(P<0.05)； 与其它基因型组比较，2677GG基因型组Cmax, AUC0-∞ 和Cmax/AUCp值最高，分别为1.53±0.71 ng ml-1 、 6.11±1.71 ng·h ml-1·和0.93±0.34 h-1，tmax值最低，为 2.75±0.71 h，而2677TT基因型组各参数数值排序正好与 之相反。 临床药学与药事管理学系

90 研究工作简介 研究结果(3) MDR1基因SNPs对VPA血药浓度的影响：
2677GG，2677GG/3435CC基因型携带者的稳态血药浓度较高，分别为7.59±2.80，7.69±2.87 μg.ml-1 ; 临床药学与药事管理学系

91 研究工作简介 研究结果(4) MDR1基因SNPs对CBZ血药浓度的影响：
2677位SNP及其与3435位SNP的连锁不平衡对CBZ的标准稳 态血药浓度有影响(P<0.05)， 2677GG，2677GG/3435CC基因型携带者的标准稳态血药浓 度较高，分别为0.98±0.43 和 0.99±0.47 μg. ml-1 。 临床药学与药事管理学系

92 研究工作简介 P-gp的部分底物、抑制剂和诱导剂 Substrates Inhibitors Inducers vincristine
nelfinavir amiodarone cyclosporin amprenavir mitoxantrone indinavir lidocaine tracrolimus clotrimazole actinomycin D saquinavir quinidine ritonavir dexamethasone etoposide itraconazole paclitaxel tacrolimus ketoconazole morphine doxorubicin erythromycin felodipine vinblastine levofloxacin nicardipine phenothiazine daunorubicin rifampin nifedipine mifepristone retinoic acid mitomycin C atorvastatin nitrendipine terfenadine rifampine epirubicin lovastatin verpamil bromocriptine talinolol progesterone carvedilol 临床药学与药事管理学系

93 研究工作简介 地高辛与奎尼丁(Quinidine)、维拉帕米(Verapamil)、硝苯地平(Nifedipine)、胺碘酮(Amiodarone)、伊曲康唑(Itraconazole)等P-gp抑制剂合用时，地高辛吸收增加，肾、胆汁排泄减少，从而使其血药浓度增加50%—300%…… 地高辛合用P-gp诱导剂利福平能使地高辛的Cmax及AUC分别下降52%和31%； 环孢素合用P-gp诱导剂利福平血浆清除率增加40%，口服生物利用度从27%降低为10%…… 对于CYP3A4和P-gp底物，环孢素-利福平相互作用是利福平对CYP3A4及P-gp共同诱导的结果。 临床药学与药事管理学系

94 研究工作简介 食用葡萄与口服环孢素浓度的升高间是否存在因果关系？ 引起相互作用的机理是什么？ 是哪些化学成分起了主要作用？
环孢素是至今为止用于器官移植术后抗排斥反应最常用的免疫抑制剂，多数患者需要终生服用。它治疗窗窄，毒副作用大，在患者用药期间需定期监测全血药物浓度以提供及时准确的剂量调整依据。环孢素在体内经CYP3A4代谢，并存在P-gp介导的外排现象。联合用药时易发生药动学相互作用。 在TDM工作中，发现一例肾移植患者环孢素全血谷浓度骤升3倍多，经询问，可能与该患者用药期间大量食用葡萄有关。 提出问题： 食用葡萄与口服环孢素浓度的升高间是否存在因果关系？ 引起相互作用的机理是什么？ 是哪些化学成分起了主要作用？ 临床药学与药事管理学系

95 葡萄汁组环孢素AUC 0-T较对照组提高77%， 峰浓度提高47%，吸收速率显著提高，而消除半衰期无明显影响。提示长期饮用葡萄汁可提高肠道环孢素吸收的速度及程度。推测葡萄汁可能通过抑制肠道P-gp和CYP3A4的综合作用而提高口服环孢素的生物利用度。 Mean whole blood concentration-time curves for cyclosporin A after a single ig administration of CsA after successive 13-days(p.o.) administration with or without GJ(2ml bid) in rats. Dose of CsA: 5mg/kg. 临床药学与药事管理学系

96 研究工作简介 伴随着药物转运体研究的不断深入，人类对药物体内过程、药物效应及药物相互作用的认识将愈加明晰, 转运体在药动学、药效学、药物治疗学中的意义也将越来越明确，有关的研究成果必将对药物研究开发与药物应用产生越来越重要的影响。 目前的研究目标主要针对转运体表达与功能；转运体和药物代谢酶的关系；转运体表达的基因多态性与疾病易感性间的关系；转运体与药物体内过程及药物效应间关系；以及如何寻找和研制安全、有效的转运调节剂等问题。 临床药学与药事管理学系

97 致谢 参与相关实验研究的本课题组同事与学生： 王凌、兰轲、杨俊毅、张岩、胡玉琴、刘太明、周静等； 主要参考材料：
Aller, et al., Science ，2009，323: 1817； Collett , et al., DRUG METABOLISM AND DISPOSITION ，2009，36（1）: 87； 临床药学与药事管理学系

98 蒋学华 四川大学华西药学院临床药学研究中心 联系电话： 028－85503024 e-mail: jxh1013@scu.edu.cn
谢 谢 临床药学与药事管理学系