抗帕金森病药(antiparkinsonian)

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1 抗帕金森病药(antiparkinsonian)
药学院临床药学教研室 于 锋

2 概述 帕金森氏病(parkinson disease，PD)：
慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。

3 概述 帕金森病（Parkinson disease)，我国发病率约35／10万人口，另有9／10万人口为帕金森综合征。原发性帕金森病（或称震颤麻痹）发生于男性较多，好发与50~60年龄组。 帕金森病多为特异性，非遗传性，不断进行性发展，侵袭中脑-纹状体-丘脑-皮质区神经通路的锥体外系的运动调节功能。

4 病变部位及发病机制 DA（5—HT、 GABA） 基底神经节、黑质纹状体DA能神经元变性坏死 锥体外系 相互调节、动态平衡→
（—） 锥体外系 相互调节、动态平衡→ （+） Ach（His） 维持机体正常运动功能 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病

5 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 治疗帕金森病 阻断中枢胆碱受体
除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。 治疗帕金森病

6 研究进展 · 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+3催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 MAO-B MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。 MAO-B O2-，·OH 加重震颤麻痹症状 DA

7 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程； 在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。 这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。

8 帕金森氏病(parkinson disease，PD)
症状： 静止震颤：手指呈“搓丸样”，安静或休息时出现(静止性震颤，情绪紧张时加重，睡眠时消失)； 肌强直：骨骼肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直； 运动不能：“面具脸”、“写字过小征”、讲话慢、呑咽困难等； 姿势反射障碍：“慌张步态”； 晚期有25%病人出现痴呆。

9 帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等。
药物分类：拟多巴胺药、中枢抗胆碱药多巴胺受体激动剂、中枢抗胆碱药、MAO－BI、COMTI等。

10 治疗原则 (一)一般治疗原则 1.运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的过早出现；
2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效；需多吃蔬菜、水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等； 3.长期服药：必需长期服药才能减轻症状； 4.不能超量给药：不能超量给药，否则会造成副作用增加。

11 治疗原则 (二)药物治疗原则 1.最小剂量，最佳效果：
小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂量减少15~20%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂量。 2.早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动时，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以1种药物治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物并用。

12 治疗原则 3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。 4.对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。 5.长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重；出现一般副作用时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森病药。

13 拟多巴胺类药物 左旋多巴(levodopa，L-dopa) 由酪氨酸羟化而来，是体内合成CA的中间物。 [药理作用与机制]
左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。

14 左旋多巴(levodopa，L-dopa)
[药动学] 吸收：口服吸收容易，影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 分布：进入中枢量不到1% 代谢：肝脏、心、肾、肠、中枢中多巴脱羧酶代谢为多巴胺（99％）。进入中枢部分产生疗效而发挥作用。α甲基多巴肼可提高作用。 排泄：肾脏

15 左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[作用与用途] 1 抗帕金森病： 被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质。 特点 ①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关； ②肌肉僵直、运动困难好，震颤差； ③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。 对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。氯丙嗪阻断DA受体。 2. 肝昏迷：伪递质学说； 能使肝昏迷者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。

16 左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[不良反应] 多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。 消化道症状：恶心、呕吐、食欲减退； 体位性低血压(原因不明)、心律失常(激动β1受体)； 精神症状：兴奋、焦虑、失眠、狂躁、抑郁等； 舞蹈症 开关现象(on-off phenomenon)： 突然多动不安（开），而后又出现全身或肌强直性运动不能（关）

17 左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[药物相互作用] ①维生素B6增强左旋多巴在外周的不良反应：B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周不良反应； ②抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用； ③非选择性单胺氧化酶抑制剂增强外周多巴胺的不良反应。

18 使用的原则 LD治疗的“蜜月”期在3-5年左右，对较为“年轻”的患者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是否应当推迟使用?
1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为: 长期服药、控制症状; 对症下药、辨证加减；最小剂量、最佳效果,也就是说“细水长流,不求全效”；权衡利弊、联合用药。 “剂量滴定”原则，最小剂量维持最佳疗效

19 症状波动或异动症的处理: ①寻找交叉点仔细地调整药物剂量，达到既能取得较好 疗效又不引起异动的效果；
②调整用法增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不 变，可以减少剂峰异动症； ③改用控释剂型有助于改善剂末现象（药效维持时间越来越短，每次用药后症状恶化。处理：增加l-doba给药次数，或使用帕金宁控释片、多巴胺受体激动剂、司兰吉林、COMT抑制剂可改善症状）； ④加用其他药物如加用多巴胺受体激动剂等。

20 卡比多巴(carbidopa) α甲基多巴肼的左旋体。
是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa不良反应和增强疗效。单独应用基本无药理作用。 与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周不良反应 3、减少左旋多巴用量（70~80%）

21 信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4:1（100mg:25mg）

22 金刚烷胺(amantadine) 1 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。
特点： 1 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2 机理：①促使多巴胺能神经元释放多巴胺 ②抑制多巴胺的再摄取 ③直接激动多巴胺受体 3 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。

23 多巴胺受体(DA2)激动剂 对于晚期PD患者，因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体，而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存和释放，因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响 。 这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。 多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢，不产生自由基或诱导氧化的反应应激。

24 多巴胺受体(DA2)激动剂 多巴胺受体激动剂分类 A :麦角衍生物制剂 B :非麦角类衍生物制剂 1.溴隐亭（溴麦角环肽） 1.阿普吗啡
2.甲黄酸麦角腈 3.麦角乙脲 4.培高利特（协良行） 5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner B :非麦角类衍生物制剂 1.阿普吗啡 2.吡贝地尔（泰舒达） 3.米拉帕 4.Ropinirole 5.Tallpexele 6.Tergurldde

25 多巴胺受体(DA2)激动剂 溴隐亭(1974年应用于临床)： 激动D2 受体，抑制 D1受体 起效快，作用时间较L-dopa长
服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片） 缓慢递增，每1－2周加量一次 一般有效剂量： mg/日，最大剂<30mg/日 对僵直、少动效果好于震颤

26 多巴胺受体(DA2)激动剂 早期单用治疗PD,第1－2年效果良好,3年以后疗效开始减退,一般能维持5年
大剂量（>20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制D1受体较轻） 严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者慎用 常用不良反应用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等

27 多巴胺受体激动剂的优点 早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期
与L-dopa合用时，可以减少 L-dopa的用量，预防和缓解长期服用 L-dopa所引起的运动障碍

28 多巴胺受体激动剂的缺点 单独应用时，疗效不如L-dopa明显 对药物的反应存在个体差异
某些药物不良反应较多：精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见 有加重认知障碍的可能性 多数药物价格昂贵

29 中枢抗胆碱药 苯海索 (trihexyphenidyl，安坦artane) 特点： ①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺;
②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差; ③对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效; ④用于轻症患者; ⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。

30 单胺氧化酶B抑制剂（MAO－BI） 多巴胺降解需要两种酶，即单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)，多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解，并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元。 另外，MPTP是通过MAO-B氧化为有毒的1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)。因此，抑制MAO-B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间，增强疗效。减少左旋多巴的用量及其不良反应，又能间接起到保护神经元的作用。 MPTP: 1-甲基-4-苯基-ｌ,2 ,3 ,6 四氢吡啶

31 单胺氧化酶B抑制剂（MAO－BI） 司来吉兰（Selegiline）
可减少脑中DA的降解；早期应用MAO—BI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和不良反应，使左旋多巴的“开关”现象消失。 本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。

32 司来吉兰（Selegiline） 为特异性MAO—BI。 MAO 共同参与酪胺和DA的降解。
近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。MPTP MPP+（神经毒性），引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。 A型（外周肠道） B型（中枢） MAO-B

33 COMT抑制剂 托卡朋，恩他卡朋 减少l-dopa在外周的代谢，增加l-dopa进入脑内的量。

34 Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.
5000 4500 4000 3500 常规治疗 3000 加入恩他卡朋 血浆中的左旋多巴 (ng/ml) 2500 (左旋多巴的剂量减少 30%) 2000 正常 1500 1000 500 90 180 270 360 450 540 630 720 时间 (min) 左旋多巴 Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.

35 COMTI的优缺点 优点 缺点 不需滴定，易于服用 减少“关”期，增加“开”期 在对LD有效病人中改善了运动和ADL积分
如在起始服用LD时就加用COMTI可能降 低发生运动并发症的危险 缺点 多巴胺不良反应，特别是异动症 尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关

36 功能受损？ 帕金森病治疗方案 是 否 药物治疗 明显震颤 是 否 ？年龄<65岁 ？年龄>65岁 金刚烷胺 抗胆碱能药
？开始神经保护治疗 多巴胺受体激动剂 抗氧化剂，DATATOP Selegiline咪哆吡 明显震颤 是 否 ？年龄<65岁 ？年龄>65岁 金刚烷胺 抗胆碱能药 ？多巴胺受体激动剂，合并用药(左旋多巴)，小剂量L-dopa 复方左旋多巴 金刚烷胺

37 治疗效果 疗效良好 疗效不佳 剂末恶化 异动症 合并用药（DA激动剂 降低复方左 提高剂量 +复方左旋多巴） 旋多巴剂量
加用复方左旋多巴 金刚烷胺 咪哆呲 抗胆碱能药物 减少每次剂量，增加 服药次数 调整膳食 多巴胺受体激动剂转 换 COMT抑制剂 降低复方左 旋多巴剂量 提高多巴胺 受体激动剂 剂量 多巴胺受体 激动剂转换 考虑手术治 疗 提高剂量 考虑其他诊 断 低剂量而保持症状改善

38 药物治疗遵循的原则 1 从小剂量开始，缓慢增加剂量，“剂量滴定”原则； 2 以最小剂量达到最佳疗效，“细水长流，不求全效”原则；
1 从小剂量开始，缓慢增加剂量，“剂量滴定”原则； 2 以最小剂量达到最佳疗效，“细水长流，不求全效”原则； 3 治疗个体化，根据患者年龄、症状类型及严重程度、工作或己退休、经济承受能力、药物疗效及不良反应等选择治疗方案； 4 不宜盲目多加药品，也不宜突然停药，权衡利弊，慎重联合用药； 5 复方多巴制剂，至今仍是改善PD症状及体征最基本最有效的药物，其它药物多在其基础上进一步发挥辅助治疗作用。