第十一章 药物微粒分散系的基础理论.

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1 第十一章 药物微粒分散系的基础理论

2 粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm～100m范围内。
第一节 概述 分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称为分散相(disperse phase)，而连续的介质称为分散介质(disperse medium)。 分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液(直径<10-9m)、胶体分散体系(直径在10-7～10-9m范围)和粗分散体系(直径>10-7m)。 将微粒直径在10-9～10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。 粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm～100m范围内。 胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等。它们的粒径全都小于1000nm。

3 微粒分散体系的特殊性能： ①微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；
②随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势， ③粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质。

4 微粒分散体系在药剂学的重要意义： ①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；
②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性； ③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬； ④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用； ⑤还可以改善药物在体内外的稳定性。

5 第二节 微粒分散系的主要性质和特点 一、微粒大小与测定方法
第二节 微粒分散系的主要性质和特点 一、微粒大小与测定方法 微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用平均粒径来描述粒子大小。 常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。 微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法等。

6 二、微粒大小与体内分布 小于50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。

7 三、微粒的动力学性质 布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩 散现象又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳 定性。

8 四、微粒的光学性质 如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是Tyndall现象。丁铎尔现象(Tyndall phenomenon) 是微粒散射光的宏观表现。 同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小不同，光学性质相差很大。

9 从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。 ζ电位与微粒的物理稳定性关系密切。
五、微粒的电学性质 从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。 ζ电位与微粒的物理稳定性关系密切。 ζ=σε/r 在相同的条件下，微粒越小， ζ电位越高。 （一）电泳 在电场的作用下微粒发生定向移动——电泳（electron phoresis). 微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。 （二）微粒的双电层结构 在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构。

10 第三节 微粒分散体系的物理稳定性 微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。 一、热力学稳定性 二、动力学稳定性 三、絮凝与反絮凝

11 一、热力学稳定性 微粒分散体系是多相分散体系，存在大量界面，当微粒变小时，其表面积A增加，表面自由能的增加△G： △G=σ △A
选择适当的表面活性剂、稳定剂、增加介质粘度等

12 二、动力学稳定性 主要表现在两个方面： 1.布朗运动 提高微粒分散体系的物 理稳定性 2.重力产生的沉降 使微粒分散体系的物 理稳定性下降

13 三、絮凝与反絮凝 微粒表面的电学特性也会影响微粒分散体系的物理稳定性。
扩散双电层的存在，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。 体系中加入一定量的某种电解质，使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态。 反絮凝过程可使微粒表面的ζ电位升高。

14 四、DLVO理论 DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。 （一）微粒间的Vander Waals吸引能（ΦA）
（三）微粒间总相互作用能（ ΦT） （四）临界聚沉浓度

15 （一）微粒间的Vander Waals吸引能
①两个永久偶极之间的相互作用； ②永久偶极与诱导偶极间的相互作用； ③诱导偶极之间的色散相互作用。 除了少数的极性分子，色散相互作用在三类作用中占支配地位。此三种相互作用全系负值，即表现为吸引，其大小与分子间距离的六次方成反比。

16 （一）微粒间的Vander Waals吸引能
Hamaker假设：微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和。 对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上相互作用能ΦA： ΦA= - A/12πD2 对于同一物质，半径为a的两个球形微粒之间的相互作用能为： ΦA= - Aa/12H 同物质微粒间的Vander Waals作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。

17 64πaη0 k T ΦR = r20e­xH x （二）双电层的排斥作用能
当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排斥作用是DLVO理论的核心。 计算双电层排斥作用的最简便方法是采用Langmuir的方法。 64πaη0 k T ΦR = r20e­xH x

18 以ΦT对微粒间距离H作图，即得总势能曲线。
（三）微粒间总相互作用能 微粒间总相互作用能：ΦT= ΦA + ΦR 以ΦT对微粒间距离H作图，即得总势能曲线。 微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。 ＋ ΦT h 第二级小 第一级小 －

19 （四）临界聚沉浓度 总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。 将在第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)，将在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)。

20 五、空间稳定理论 微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为空间稳定作用。
一般用高分子作为稳定剂。 实验规律 1.分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。 2.高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。 3.溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。

21 五、空间稳定理论 （二）理论基础 体积限制效应理论 1.两种稳定理论 混合效应理论

22 2.微粒稳定性的判断： ΔGR=ΔHR－TΔSR
①ΔHR，ΔSR>0，但ΔHR>TΔSR，焓变起稳定作用，熵变则反之，加热会使体系不稳定，容易聚沉： ②ΔHR，ΔSR<0，但|ΔHR|< |TΔSR|，熵起稳定作用，加热时会使体系趋于稳定； ③ΔHR>0，ΔSR<0，无论是焓变还是熵变均不会对体系不稳定产生影响，即微粒稳定性不受温度影响。

23 3.空间稳定效应的特点 由于空间稳定效应的存在，微粒间相互作用能ΦT应写成： ΦT＝ΦR+ΦA+ΦS
空间稳定作用受电解质浓度的影响很小，它在水体系及非水体系中均可起作用，能够使很浓的分散体系稳定。

24 六、空缺稳定理论 聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。在这种体系中，自由聚合物的浓度不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。使胶体分散体系稳定的理论称为空缺稳定理论(the theory of depletion stabilization)，亦称自由聚合物稳定理论。

25 影响空缺稳定的因素： 随着聚合物溶液浓度降低，自由能曲线下移，当势垒降低到刚使胶体发生聚沉时，相应的体积浓度称为临界聚沉浓度V2*；增加浓度，自由能曲线上移，当势垒增加到刚使胶体稳定时相应的体积浓度称为临界稳定浓度V2**。由于稳定是在高浓度区出现，而聚沉则是在低浓度区发生，所以V2**总是大于V2*。V2**值小表示该聚合物的稳定能力越强，而V2*值小则表示其聚沉能力越强。

26 影响空缺稳定的因素： 1.聚合物分子量的影响 以分子量为4000~300000的聚氧乙烯作空缺稳定剂，讨论其分子量对聚苯乙烯乳胶稳定性的影响：①当随分子量增大时，V2*和V2**同时减少。这就是说分子量高的聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂；②在任一相同分子量的情况下，V2**值总是大于V2*值，这说明同一聚合物在高浓度下发生稳定作用，而在低浓度下发生聚沉作用，③而对较高分子量的聚合物来说(比如M>10000时)，V2*M1/2和V2**M1/2均接近一常数。即V2*和V2**值均与M1/2成反比例。

27 2．微粒大小的影响 以分子量为10000的聚氧乙烯作自由聚合物时为例，随着微粒粒度的增大，V2. 和V2
3．溶剂的影响 溶剂的好坏直接影响到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形状。良好的溶剂与聚合物的相互作用力较大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展开来，它们的混合使体系的自由能减少更多；相反，它们的分离则使自由能增加更多，因而V2*和V2**值都较小。对于不良溶剂，聚合物分子在溶液中呈卷曲状，V2*和V2**值都较大。

28 七、微粒聚结动力学 聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。 微粒稳定是由于总势能曲线上势垒的存在。
若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，称为快聚结。 若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，称为慢聚结。

29 （一）快聚结 当微粒间不存在排斥势垒(φT=0)时，微粒一经碰撞就会聚结，其速度由碰撞速率决定，而碰撞速率又由微粒布朗运动决定，即由微粒的扩散速度决定，研究快速聚结动力学实际上是研究微粒向另一微粒的扩散。 dN/dt=-4πDRN2 表明聚结作用是双分子反应，其速率与微粒浓度的平方成正比。 快速聚结速度与微粒大小无关，若温度与介质粘度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。

30 （二）慢聚结 G = 2kT 3ηω12 (1/r1- 1/r2)(r1+ r2)
当存在势垒时，聚结速度比公式所预测的要小得多。若忽略介质水中的切变影响；当势垒主要由双电层斥力和色散力所引起时，可以得出如下公式： G—两个微粒聚结的速度常数；k—波兹曼常数；η—介质粘度；r1、r2—两个微粒各自的半径；ω12—构成势垒的因子，它与总势能由φT、两微粒中心距离R等有关。 G = 2kT 3ηω12 (1/r1- 1/r2)(r1+ r2)

31 G的影响因素： (1)电解质影响，将氯化钠溶液的浓度由1%～2%稀释至0.1%，聚结速度降低几十倍至几百倍。
(2)微粒的大小对电解质效应也有影响，随电解质浓度增加，0.5μm的微粒比0.1μm的微粒对电解质的敏感度(G值)要大好几个数量级，这特别适用于乳剂聚结的动力学，此时，表面膜的破裂不是聚结速度的决定因素。小的粒子优先聚结(相同电解质浓度下，小粒子G值小)。 (3)随微粒半径增大，第二最低势能Vmin也增大，对于0.5μm的粒子，越过主要能垒(Vmax)的概率很小，Vmin也可能比kT大好几倍，在有大颗粒(>1μm)的情况下；聚结转入第二势能最低值是很重要的，这种类型聚结的结果，微粒结合得很弱且很容易再分散。

32 （三）架桥聚结 有效覆盖微粒表面 空间保护作用 聚合物 小部分覆盖微粒表面 架桥聚结 当被吸附的聚合物只覆盖一小部分表面时，它们往往使微粒对电解质的敏感性大大增加，可以减少引起絮凝作用所需的电解质的量。称这种絮凝作用为敏化(sensitization)。 敏化的作用机制是聚合物的高分子长链同时吸附在两个微粒上，形成分子桥。