(Phenylketonuria,PKU)

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1 (Phenylketonuria,PKU)
苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)

2 常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有25％机率为PKU 我国1981至今新生儿HPA(PKU)筛查 发病率: 1/11000，北方高于南方 临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关

3 苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶
苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸

4 四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch p35 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤
新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺 羟色胺 PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶

5 概 念 高苯丙氨酸血症(HPA)： 血苯丙氨酸浓度： >120mol/L(>2mg/dl) HPA的类型:
1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型 PKU：血Phe≥1200mol/L(≥20mg/dl) 轻度PKU：血Phe mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe<360mol/L(<6mg/dl) 2. PAH辅酶－四氢生物蝶呤（BH4）缺乏 合成酶PTPS缺乏(59%)、GTPch缺乏(4%) 还原酶 DHPR缺乏(32%)

6 典型PKU的临床特点 出生3个月出现症状 发黄、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉

7

8 BH4缺乏症的临床特点 PKU一般的临床表现 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠 顽固性抽痉，口水多 智能障碍,严重小头畸形

9 新生儿PKU筛查方法 意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍 对象： 出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿
方法： 传统Guthrie细菌抑制法(半定量)，简便、重复性好 全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等 判断：血Phe>120 mol/L为阳性，召回 确诊：血苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸测定(全定量法)

10 诊断与鉴别诊断 对所有诊断为HPA(包括PKU)患者 在治疗前需做下列鉴别诊断试验： BH4负荷试验 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定

11 BH4负荷试验 血Phe明显增高时直接口服BH4 20mg/kg.d 服前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度 对BH4有反应： BH4服后血Phe下降30％以上 经典型PKU：多数无反应 轻度PKU或HPA：60％有反应，多在8h-24h PTPSD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常

12 尿蝶呤谱分析: 诊断BH4合成酶缺乏 HPLC测定尿新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B% PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%<10% GTPch缺乏：N降低，B降低，B% 正常 经典型PKU：N、B增高，B％正常

13 正常蝶呤谱 PTPSD 蝶呤谱

14 DHPR酶活性测定：诊断还原酶DHPR缺乏症
0.30 0.20 正常人 正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图 OD 0.10 DHPR 缺乏者 0.00 200 400 600 Time(sec)

15 PKU尿筛查： 尿三氯化铁（FeCl3）试验 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 头颅MRI：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高
信号区，脱髓鞘病变 DNA分析 PAH基因位于第12号染色体长臂2区2-4带 基因检测PAH 12外显子 产前诊断：孕18-20周羊水基因检测

16 PAH缺乏性PKU治疗方法 饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法 单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍
低/无Phe奶方既提供足够的营养素,又减少了Phe的摄入 1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉 1987年国产奶粉问世

17 PAH缺乏性PKU治疗方法 在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度>360 mol/L(6mg/dl)者均应治疗
当治疗后血phe浓度降至正常，可少量逐步添加一些自然食物或PKU专用食品 维持血Phe浓度 mol/L(2-10mg/dl) 定期评价小儿生长发育及智能发育 饮食治疗至少至10岁，可至青春发育期 女性患者孕前、孕期均饮食控制

18 PKU病人 未治 筛查治疗后

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20 BH4缺乏症的治疗 治疗越早效果越好 促使血Phe浓度降至正常 普食，口服BH4片2～10mg.Kg-1.d-1 分2次
补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d- 5-HTP： 5-10mg.Kg-1.d-1 每日总剂量至少分3-4次 监测血Phe浓度、体格智能发育及临床症状

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22 Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)
21－三体综合征(先天愚型) Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)

23 概述 正常人： 22对常染色体，1对性染色体 XX或XY 第21号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为1:600～1:800
全国每年1,000,000患者 每年增加患者约30,000例 上海每年可发现150例患者

24 21-三体综合征的原因 环境因素 (放射线、病毒感染、化 学因素) 影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离 高龄产妇

25 临床特征 特殊面容 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸 生长发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 通贯手、关节松弛、肌张力低下
生长发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 通贯手、关节松弛、肌张力低下 伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟缓

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27 细胞遗传学诊断 根据染色体核型分析分为3型 标准型：47，XX(XY) ＋21 占95％ 减数分裂时染色体不分离所致
易位型：多为罗伯逊易位，占2.5-5% D/G易位常见 嵌合体型： 正常与21三体细胞株混合，占2-4%

28 正常人染色体

29 21－三体标准型： 47，XY，＋21

30 易位型：46，XX，－14，＋t(14q21q)

31 21－三体综合征荧光原位杂交 (FISH)

32 因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主 咨询对象： 母亲年龄在35岁以上 产前诊断 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎
有染色体畸变家族史：平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇 产前诊断 传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析 母体血清生化检测： AFP、HCG、E3 21－三体胎儿其孕母血AFP及E3降低，HCG增高