抗肿瘤药 汕大医学院药理教研室 Antineoplastic Drugs （ Anticancer Drugs ）

OUTLINE 一、背景 Background 二、分类 Classification 三、常见抗肿瘤药物的作用机制 Mechanisms of action 四、副作用 Side Effects 五、耐药性 Drug Resistance 六、用药原则 Principle of Chemotherapy

一、背景 Human body contains 5x10 13 cells Cells can either be: -non dividing and terminally differentiate -continually proliferating - rest but may be recruited into cell cycle Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide and growth without control and are able to invade other tissues.

Carcinogensis

Evaluation of Chemotherapy 1)Cure: cancer cells disappear, and no return （ Usually, cure implies a person is disease free at 5 years) 2)Control: stopping the growth and/or spread of cancers 3)Palliation: when cure and control are not possible the goal is to relieve symptoms caused by cancer, improve Qulaity of Live Ultimate Goal: Destroy all malignant cells without excessive destruction of normal cells

二、分类 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 烷化剂： 氮芥类、亚硝脲类等 烷化剂： 氮芥类、亚硝脲类等 抗肿瘤抗生素： 丝裂霉素、博来霉素等 抗肿瘤抗生素： 丝裂霉素、博来霉素等 抗肿瘤植物药： 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 抗肿瘤植物药： 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激素： 肾上腺皮质激素、雌激素等 激素： 肾上腺皮质激素、雌激素等 杂类： 铂类配合物和酶等 杂类： 铂类配合物和酶等 根据化学结构和来源

分类 （ 1 ）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相 的细胞，甚至包括 G 0 期细胞的药物，如烷化剂和抗 癌抗生素等。 。 杀伤作用强，呈剂量依赖性。 （ 2 ）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏 感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞 苷等主要作用于 S 期；长春碱类主要作用于 M 期。 杀伤作用弱，呈时间依赖性。 根据药物作用的周期或时相特异性

对细胞增殖动力学的影响 ( 一 ) 两类细胞群 ： 按指数分裂繁殖 1. 增殖细胞群： 按指数分裂繁殖 增殖期细胞数 生长比率 = (GF) 总肿瘤细胞数 GF 大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对 药物敏感 ; GF 小：晚期。慢性白血病、多实体瘤， 对药物敏感 ↓ GF 大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对 药物敏感 ; GF 小：晚期。慢性白血病、多实体瘤， 对药物敏感 ↓ ： 2. 非增殖细胞群： 药物不敏感，复发根源 药物不敏感，复发根源

Blood vessel Normal cell Cancer cell Proliferating tumor cells G 0/ Non-Proliferating cells

5. 从抗瘤谱考虑 胃肠腺癌： 5-FU 、 CTX 、 HU 、丝裂霉素等 鳞状上皮癌：博莱霉素、甲氨蝶呤 肉瘤： CTX 、顺铂、阿霉素 Tumor Surviving cells Viable mass Recovery of tumor kill (%) (doubling time) Untreated g - 90 (1-log) mg 3.33 days 99 (2-log) mg 6.66 days 99.9 (3-log) mg 9.99 days (4-log) μg 13.3 days Log kill hypothesis

分类 根据抗肿瘤作用的生化机制 1. 干扰核酸生物合成的药物机制： (1) 与代谢物竞争 (2) 以代谢物类似物参与代谢，抑制 DNA 合成

2. 直接影响 DNA 结构与功能的药物 烷化剂、丝裂霉素 C 、博莱霉素等 3. 干扰转录过程、阻止 RNA 合成的药物 放线菌素 D 、柔红霉素、阿霉素等 4. 影响蛋白质合成与功能的药物： (1) 影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2) 干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3) 干扰氨基酸供应药： L- 门冬酰氨酶 5 ．影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素

三、常用的抗肿瘤药及作用机制 一、影响核酸生物合成的药物 常用药： MTX 、 6-MP 、 5-FU 、 Arac 等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷 酸相似 (1) 竞争与酶结合 (2) 以代谢物类似物参与代谢 结果：抑 DNA 、 RNA 与蛋白质合成

共性： 作用于 S 期、周期特异药物 1. 起效慢 2. 大多数对白血病有效 (5-FU 除外 ) 3. 长期应用可产生耐药性 4. 选择性不高、不良反应常见

MTX Folic acid 甲氨蝶呤 （ Methotrexate ； MTX ）

适应症： 白血病、绒癌 机理： 不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾 损害、脱发、皮炎、致畸 抑制二氢叶酸还原酶

5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil; 5-FU) 机理： 5-FU 5F-dUMP 脱氧尿苷酸（ dUMP ） 脱氧胸苷酸（ dTMP ） 较广 适应症：较广 1. 绒癌：与 放线菌素 D 并列首选 2. 胃肠道癌：如食管、胃、肠、胰腺、肝癌。 3. 头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 甲基化 抑制 dTMP 合成酶

6- 巯基嘌呤 (6-mercaptopurine;6-MP) 机制：肌苷酸 6-MP→ 硫代肌苷酸 肌苷酸 腺苷酸及鸟苷酸 适应症： 1. 急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗 急粒、慢粒、单核粒 2. 绒癌：疗效不如 5-FU 、 MTX 3. 免疫抑制：硫唑嘌呤较 6-MP （前者代谢产物）更强、较持 久，多用 嘌呤核苷酸互变抑制

羟基脲 (hydroxyurea ； HU) 机制： 抑制核苷酸还原酶 胞苷酸 脱氧胞苷酸 适应症： 1. 慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉 耐药性。治后生存达 50 ％以上 2. 黑色素瘤

阿糖胞苷 (cytarabin; AraC) 机制： 1.AraC→ 阿糖胞苷二 / 三磷酸 → 1.AraC→ 阿糖胞苷二 / 三磷酸 → 抑制 DNA 多聚酶 2. 掺入 DNA ，抑制 DNA 复制 适应症： 急粒、急单：单用缓解率 28 ％

二、直接影响 DNA 结构与功能的药物   烷化剂   铂类配合物   抗生素   拓扑异构酶抑制剂

Alkylating Agents (Covalent DNA binding drugs) 1. The first class of chemotherapy agents used 2. They stop tumour growth by cross-linking guanine nucleobases in DNA double-helix strands 3.This makes the strands unable to uncoil and separate 4.non cell cycle specific drugs -Activity occurs when the cell tries to replicate and the DNA can not separate -Blood cells are very sensitive/responsive to this activity -Main effect is on DNA synthesis with most cytotoxicity to rapidly proliferating cells 5.Alkylating agents are also mutagenic and carcinogenic DNA Cross Linkage 机制：活泼基团 ( CH 2 -CH 2 - 或 N-CH2 ）与 DNA 、 RNA 或蛋白质中的 NH 2 、 SH 、 OH 、 COOH 或磷酸起作用而取代 H( 烷化反应 )

特性： 1. 周期非特异药物 2. 广谱 缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、 生殖系统、肝肾产生毒性、致畸 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、 生殖系统、肝肾产生毒性、致畸

氮芥 (nitrogen mustard) 特点： 1. 起效快： iv 3 min 内起效（速效） 2. 短：数 min 被破坏，但作用效果持久（高效） 适应症： 1. 恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵 隔受压迫者 2. 半身化疗：鼻咽癌、肺癌 不良反应： 常见、明显 ( 见上 ) 此外， iv 不能漏出皮下 ( 可致坏死 )

环磷酰胺 (Cyclosphosphamide ； CTX) 机制： CTX→ 磷酰胺氮芥 → 与 DNA 交联 特点： 1. 抗瘤谱广 2. 化疗指数较多种烷化剂大 3. 大剂量冲击或中剂量间歇给药优于小量持续 给药

适应症：几乎什么瘤都用 1. 恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网 织细胞瘤，有效 ％ 2. 卵巢癌 (44 ％ ) 、乳腺癌 (32 ％ ) 、多发性骨髓 瘤 (29 ％ ) 、精原细胞瘤 (40 ％ ) 3. 急性淋巴性白血病 4. 治疗自身免疫性疾病 不良反应： 1. 骨髓抑制 2. 脱发较其他烷化剂大 (30 ～ 60 ％ ) 3. 出血性膀胱炎

白消安 (Busulfan) 马利兰 (Myleran) 机制：对粒细胞膜通透性较强，小剂量即 抑制粒细胞生成 适应症：慢粒首选； 适应症：慢粒首选；慢粒急性病变无效 不良反应：骨髓抑制；久用致闭经或睾丸 萎缩

Platinum Compound 铂类物质 Cisplatin Cisplatin Carboplatin Carboplatin Oxaliplatin Oxaliplatin Covalently bind to nucleophilic sites on DNA 奥沙利铂

Cisplatin 顺铂 作用机制：与 DNA 单链 ( 或双链 ) 的碱基形成 交叉联结 → 破坏 DNA 结构与功能

适应症： 1. 睾丸癌： + 长春碱、博莱霉素， 80 ％完全 缓解、部份治愈 2. 食道癌： + 平阳、 + 长春新碱，有效 70 ％ 3. 肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 不良反应： 顺铂：主要是肾毒性、骨髓抑制、胃肠反 应、听力 ↓ 、周围神经炎 卡铂：毒性较低，骨髓抑制。

破坏 DNA 的抗生素类 丝裂霉素 (Mitomycin) 机理：与 DNA 的双链交叉联结，抑制 DNA 复 制或使其断裂，为周期非特异药物 适应症：抗瘤谱广。乳癌、胃癌结、直肠癌、 胰癌胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤 不良反应： 除常见的毒性外（ ），还可引起下述毒性： 1. 心脏毒性：突 发心衰 ; 2. 间质性肺炎 ; 3. 漏出血管外可致坏 死 ; 4. 肾毒性 不良反应： 除常见的毒性外（持久骨髓抑 制），还可引起下述毒性： 1. 心脏毒性：突 发心衰 ; 2. 间质性肺炎 ; 3. 漏出血管外可致坏 死 ; 4. 肾毒性

博莱霉素 (Bleomycin) 机理： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自 由基，使 DNA 单链断裂 → 阻止 DNA 复制 适应症： 1. 鳞状上皮癌 : 食道 ( 首选 ) 、头颈、阴茎、 外阴、宫颈癌 2. 睾丸癌： 不良反应： 间质性肺炎或肺纤维化

拓扑异构酶抑制剂 喜树碱 (Camptothecine) 羟喜树碱 (hydroxycamptothecin) 机制： 抑制 TOPO- Ⅰ 适应症： 细胞周期非特异性药物 不良反应： CPT 不良反应较大， HCPT 毒 性反应较小，泌尿道刺激症状、消化道 反应、骨髓抑制、脱发

三、干扰转录过程阻止 RNA 合成的药物 嵌入 DNA 碱基间，阻止 RNA 合成 放线菌素 D (Dactinomycin) 机制： 嵌入 DNA 双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之 间，抑制 RNA 多聚酶 →mRNA 合成

适应症：抗瘤谱窄 1. 绒癌：恶性葡萄胎： ％ 2. 肾母细胞瘤：手术 + 放疗 + 本药，治好 80 ％ 3. 恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等

多柔比星（阿霉素） （ Doxorubicin ， ADM) 药理作用： 嵌入 DNA 之间 →mRNA 生成和 DNA 复制 适应症：抗瘤谱广、疗效高 乳癌 (31 ～ 43 ％ ) 、肺癌 (12 ～ 36 ％ ) 骨肉瘤 (30 ％ ) 、何杰金氏病、胃癌、肝癌、 膀肮癌、肉瘤 不良反应： 除抗癌药常见毒性外，最严重毒性反应为心肌退行 性病变和心肌间质水肿。 除抗癌药常见毒性外，最严重毒性反应为心肌退行 性病变和心肌间质水肿。

四、抑制蛋白质合成与功能的药 １. 微管蛋白活性抑制药：长春碱类 药物：长春碱 (vinblastin; VLB) 、长春新碱 (vincristin; VCR) 药物：长春碱 (vinblastin; VLB) 、长春新碱 (vincristin; VCR) 与纺锤丝微管蛋白结合 + 微管变性 → 纺 锤丝不能形成 机制：与纺锤丝微管蛋白结合 + 微管变性 → 纺 锤丝不能形成 细胞周期特异性药物，作用于 M 期，有丝分裂 停止于中期 细胞周期特异性药物，作用于 M 期，有丝分裂 停止于中期 长春花

适应症： VLB ：急白、淋巴瘤、绒癌 VCR ：急淋 ( 诱导剂 ) 、恶性淋巴瘤 (20 ％ ) 乳癌 (20 ％ ) 、肺癌 不良反应： VLB ：骨髓抑制、脱发、胃肠道反应 VCR ：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显

紫杉醇类 (paclitaxel, taxol) 机制 : 促进微管聚合，并抑制其解聚， 使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分 裂停止。 适应症 : 卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管 癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、 淋巴瘤、脑瘤 不良反应 : 骨髓抑制 ; 神经毒性 ; 心脏毒性 ; 过敏反应

２. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 三尖杉生物碱类 ３. 影响氨基酸供应的药物 L －门冬酰胺酶 L －门冬酰胺酶

五、调节体内激素平衡的药物 雌激素：前列腺癌雄激素：晚期乳腺癌糖皮质激素：急、慢性淋巴细胞白血病。常与其他抗恶性肿瘤药合用。

六、其他 三氧化二砷：我国学者首次应用于急性早幼 粒细胞白血病。对多数其他肿瘤（包括实 体瘤）也有抑制作用。 剧毒药，应在医生指导下使用。

Anti-angiogenesis ( VEGF Targeted Therapy)

Can We Cure Cancer With Chemotherapy? Toxic side effects limit dose Toxic side effects limit dose Cancer cells show drug resistance - innate drug resistance, or acquired resistance during treatment Cancer cells show drug resistance - innate drug resistance, or acquired resistance during treatment

四、副作用 近期毒性 近期毒性 常见毒性反应：出现较早，发生于增殖迅速的组织 骨髓抑制：血细胞寿命越短，越容易减少； ↓ 白细胞＞血小 板＞红细胞 消化道反应：恶心、呕吐脱发：戴冰帽 特有毒性反应：较晚，长期大量用药，累及心、肾、肝等重要 脏器 心脏毒性：多柔比星呼吸系统毒性：博来霉素 肝脏毒性： L- 门冬酰胺酶、放线菌素Ｄ、环磷酰胺 肾和膀胱：环磷酰胺、顺铂神经毒性：长春新碱；顺铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 变态反应：多肽类或蛋白质， L- 门冬酰胺酶、博来霉素

① 继发肿瘤：化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反 应尤其是烷化剂 ② 不育和致畸 ③ 影响生殖细胞的产生和内分泌功能 远期毒性：长期生存患者

五、耐药性 Drug Resistance 天然耐药性 天然耐药性 获得耐药性 : 多药耐药性（ P-gp ） 获得耐药性 : 多药耐药性（ P-gp ） 肿瘤细胞内活性药物减少 ( 摄取减少, 灭 活降低, 外排增加等 ) 肿瘤细胞内活性药物减少 ( 摄取减少, 灭 活降低, 外排增加等 ) 受体或靶酶改变 受体或靶酶改变 代谢途径改变 代谢途径改变 DNA 修复增加等 DNA 修复增加等

EXTRACELLULARINTRACELLULAR ATP MDR1ATP Drug Drug PlasmaMembrane Drug Resistance

六、应用抗肿瘤药物的原则 目的： 1.↑ 抗瘤效果 2.↓ 耐药瘤株产生 3.↓ 药物毒副作用

原则 1 ．根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药 招募作用：即设计细胞周期非特异和特异性药物序贯应用， 驱动更多 G 0 期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。 实体瘤 (G 0 期细胞多 ) ：先用周期非特异药物，后用周期特异 药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相反 同步化作用：即先用细胞周期特异性药物，将细胞阻滞于某 一时相，待肿瘤细胞同步进入下一时相，再使用作用于后一 期的药物。

2. 从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药 采用两种以上药物对同 (1) 序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲 AraC ↓ ↓ ↓ ↓ 核苷酸还原酶 抑 DNA 多聚酶 核苷酸还原酶 抑 DNA 多聚酶

(2) 互补抑制 抑制 RNA 合成的药物 + 直接损伤 DNA 的药 物 例 阿霉素 + 环磷酰胺 ↑ 淋巴肉瘤及乳腺癌疗效

3. 从毒性角度考虑联合用药 不同毒性药物合作， ↑ 疗效，不 ↑ 毒性 不同毒性药物合作， ↑ 疗效，不 ↑ 毒性 如抑制骨髓药 ( 多数抗癌药 )+ 对骨髓抑制轻的药 ( 泼 尼松、 VCR 、博莱霉素 ) 如抑制骨髓药 ( 多数抗癌药 )+ 对骨髓抑制轻的药 ( 泼 尼松、 VCR 、博莱霉素 ) 4. 从药物在体内分布、代谢角度考虑联合 用药 长春新碱（ VCR ）可阻止 MTX 溢出胞外而增加胞内 MTX 浓 度，两药合用疗效 ↑ ，用大剂量 MTX 前常先用 VCR 长春新碱（ VCR ）可阻止 MTX 溢出胞外而增加胞内 MTX 浓 度，两药合用疗效 ↑ ，用大剂量 MTX 前常先用 VCR

10 Rules to Avoid Cancer 1. No smoking 2. No smoking 3. No smoking 4. W/O known Carcinogens exposure, including aflatoxin, UV light…… 5. Healthy diet (W/O drainage oil…… ) 6. Eat fresh fruit and vegetables/day 7. Be physically active and avoid obesity 8. Vaccination protection, or early detection/ treatment of, cancer causing chronic infections 9. Right genes 10. Good luck !