外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚. 简介  1 、 20%—30% 新发现肾癌为 m RCC ( metastasis RCC );  2 、其余 RCC 患者, 20%-40% 手术后会发生 远处转移或局部复发;  3 、 mRCC.

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外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚

简介  1 、 20%—30% 新发现肾癌为 m RCC ( metastasis RCC );  2 、其余 RCC 患者, 20%-40% 手术后会发生 远处转移或局部复发;  3 、 mRCC 不治疗, 5-yr 生存率 0-10% ,总生 存时间 7-12 mos 。

背景 1 、外科手术在肾癌(早中期)治疗中的决定性 地位; 2 、单独免疫治疗或联合化疗( 5-Fu+α 干扰素) 疗效相当有限( response rate 6-15% ); 3 、 mRCC 患者的外科治疗策略一直存争议:原 发性转移灶切除?姑息性治疗?

背景  分子靶向药物出现改善了 mRCC 的预后: PFS 延长  带来的困惑: 外科治疗和靶向治疗 ( TGT )策略组合?地 位?

分子靶向治疗的药物 ( TGT )  Sorafenib (Nexavar ,拜耳医药 ) ,口服 TKI 抑制剂 多靶点( VEGFR , PDGFR , C-KIT ), NCCN 、 EUA 推荐 mRCC 适应症, 400mg bidpo ;  Sunitinib (Sutent ,辉瑞公司 ) 口服蛋白激酸抑制剂 (VEGFR , PDGFR) 50mg/d 4wt followed by 2 wk off) NCCA 、 EUA 推荐一线治疗;  Temsirolimus (Torisel ,惠氏医药 ) ,哺乳类 mTOR 激酶抑制剂,作为一线治疗的 3 期临床试验证实, OS 10.9 mos 首次证实一线治疗可延长预后差 mRCC 患者总的 OS ,已在美国上市。

分子靶向治疗的药物 贝伐单抗( Bevacizumab, Avastin, 罗氏)重组 人抗 VEGF 单抗  Phase Ⅲ 随机临床试验, IFN-α ( 900 万 IU, 3 time/w × 1 yr ) VS INF-α+Avastin(10mg/kg iv Q15d → progression)  649pats 总反应率( 12.4% VS 30.6%,PFS 5.2mos VS 10.2mos )

NCCN 靶向药物用于肾细胞癌的治疗

 索拉非尼( 多吉美) :  美国上市时间 : 2005 年 12 月  中国上市时间 : 2006 年 12 月  舒尼替尼(索坦) :  美国上市时间 : 2006 年 1 月  中国上市时间 : 2008 年 5 月  CCI-779:  美国上市时间 : 2006 年 9 月  中国上市时间 : 待定  Avastin:  美国上市时间 : 待定  中国上市时间 : 待定  RAD001:  美国上市时间 : 待定  中国上市时间 : 待定 主要肾癌靶向治疗药物的上市时间

索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效 ( 2008ASCO ) NCRPRSDPDCR+PR+SD PFS ( m) OS(m) 索拉非尼索拉非尼 Ⅲ期Ⅲ期 903 < 1% 10%74%12%84%6 vs vs 14.3 扩大 试验 1850 < 1% 4%80%16%84% 8.8 (N=224) 索坦索坦 Ⅲ期Ⅲ期 75044%48%8%92%11 vs vs 20.0 扩大 试验 %9%43.1%47.6%52.3%8.9

TGT 时代 mRCC 的治疗: What’s new  原发肿瘤的切除  转移灶的处理  原手术部位的复发  手术难度?  风险评估  TGT 带来的策略改变?  TGT 时代的个性化治疗

What’s new : AUA2008

Cytoreductive nephorectomy(CRN)  减瘤术?姑息性切除?  针对 mRCC 根治性切除的方式

Cytoreductive nephorectomy(CRN)  1 、减瘤、止血、减轻疼痛、局部减压、提高 生存质量、心理治疗;  2 、切除后肺转移消失率: 文献报告 0.8% 、最近文献又有报告在 4.4% (J Uroll 1977; 117: , J Urol 1993; 150: )

CRN: 原发灶切除  理论上:阻止逃逸转移,加强免疫功能 未经 循证医学证实  CRN 减少肿瘤细胞分泌的 VEGF

CRN: 原发灶切除联合 IFN 治疗

 IFN-α only (n=166) VS CRN + IFN-α(n=165)  Median survival: 7.8 mos VS 13.6 mos ,  3 例相关死亡:  2 例 :IFN+α+CRN ; 1 例 :IFN-α  J Urol 2004 : 171 :

CRN: 原发灶切除  EUA 2008 Guideline : 身体条件允许的 mRCC ,患者应尽量切除肾肿瘤,并 联和 IFN-alpha 治疗  CRN 和 TGT 的序贯治疗:无定论 基础理论研究仍有盲区:免疫状态 临床试验的伦理障碍 已有先 TGT 再行 LRN 的报道( AUA2008abstract )

mRCC 的转移部位灶切除  常见转移部位: 肺、骨、脑、肾上腺、肝脏  其它:胰、甲状腺、膀胱、子宫

mRCC 肺转移  最常见的部位  单个转移灶切除是最佳治疗方案 5yr 生存率 35% 左右  可切除的肺转移预后最好 Kavolius etal 报道 5 yr 生存率 54% Clin Oncol 1998 ; 16 :

mRCC 肺转移疗效( 1 ) 最近 5 年文献报告的肺 M 完全切除和不完全切除的病例 资料 : NA :未标明文中未提及 年份作者病例 数 5 年生存率 完全切除不完全切除 2002P Pfannonsohmidt . 522 . Hofmann sudish Assouad6537.2NA

mRCC 肺转移( 2 )  与时间相关的生存率的重要影响因子: 不完全切除  好的预后相关因子: 完全切除、单个转移、转移部位 肾切除术后至肺转移的时间  部分患者 5 yr 生存率 > 50% 。 J clin oncol 1998 : 16 :

mRCC 肺转移: new concept  多发、双侧肺转移的处理技术上可行 Ⅰ期或Ⅱ期 22 例开胸、胸腔镜下手术成为常规;  肺 M 对 IFN 治疗的敏感性高于其它部位转移, 但用于辅助性(术后)治疗并无活性作用, 可增加死亡率;  对于肺 M 切除后不推荐常规 IFN ,建议靶向 药物 Senin Oncol 2006:33:

mRCC 骨转移( 1 )  骨转移: 侵袭性强,多血管侵犯性、预后差 多合并内脏脏器 M  99 例回顾性研究显示: 好的预后因子为单一转移灶、完全切除,原发灶 彻底切除;回肢骨 M 好于脊柱骨 M 单一可切除骨 M 5 yr 生存率 38% VS 多发 M 7% VS 多发骨 M + 内脏: 0%  Clin Orthop Rel Res 2003:409:

mRCC 骨转移( 2 )  66 例报告单一骨 M 转移 手术治疗后 3 年, 5 年 生存率: 83% 、 45% 、 23% Clin Othop Relat Res 2005:431  MD Anderson 2007 年 368 例中: 病理性骨折 163 例, 1 、 2 、 5 年生存率: 47% 、 30% 、 11% ,单一骨 M 彻除 VS 不完全切除: 1 年 80% VS 73% , 5 年 38% VS 24% , J Bone Joint Surg Am 2007 ; 89 : 1794

mRCC 骨转移: Sumery  积极处理改善疗效  预后:单发好与多发,四肢骨 M 好于脊柱 M  尽量完全切除  术后辅助 TGT ?:有待研究

脑转移( 1 )  ① 发生率 4-10% 多与其它内脏转移并发;  ② 不治疗,数月内死亡,头病,知觉障碍, 功能丧失等;  ③ 全脑放疗无效;  ④ 手术切除, r 刀治疗为最佳选择;  ⑤ 文献报道少。

脑转移( 2 )  Wronski 50 例报告 平均生存时间(从诊断开始) 12.1 mos 单一转移和多发脑转移无差异,多因素分 析提示同时切除肺 M 优于不手术。术后放疗对生存 率无改善。  2003.Sheehan 146 例脑 M 采用立体定向放疗( Γ 刀) 总生存期 15 mos ( 从诊断脑 M) 6mos ( 从 Γ 刀治疗 ) 多因素分析: 年龄、神经系统评估及治疗剂量对生存率有影响 ; 单个 M 和多个 M 无差异.  r 刀对局部病灶控制好,提高生存期,但并不能使病 灶完全消失。  J Neurosurg 2003 ; 98 : 342 , 2006 ; 105 : 213 , 2006 ; 105 : 555

脑转移的靶向治疗  小分子激酶抑制剂 Sunitinib 和 Sorafenib 可 以穿透血脑屏障、安全有效。  Pro Am Soc Clin Oncol 2007 ; 25 : 766

mRCC 肝转移  常与其他转移同时存在,预后差;  多发性, 根治性切除困难;  文献报告少,最近有文献报告 31 例; 切缘阴性的根治性切除是独立的预后因素。 1 、 3 、 5 年的生存率 82.2% 、 54.3% 、 38.9% World J Surg 2007 ; 31 : 802

局部复发  1 、文献报道 2% ,但尸检的 RCC 患者局部复 发率明显高于 2% ;  2 、局部复发而无全身 M 仅 0.8—1.5%( 根治 术后 ) 再行扩大性切除后, 5 年生存率 50% ;  3 、局部复发合并远处 M 者,预后极差,不 能获益于局部外科手术。 Br J urol Int 2006 ; 97 : 933

其它部位复发  1 、肾上腺、胰腺、膀胱、子宫等;  2 、只要技术上允许, EAU 推荐尽量切除,可 能获益。

CRN 的预后因子  1 、哪些患者可从 CRN 中获益?  2 、预后因子:  一般状况;  初次手术至复发的时间;  转移波及的器官及转移灶数目;  同时多发转移或再次复发转移;  癌栓;  血红蛋白、红细胞比积、血清钙、 LDH 。

TGT 时代:外科治疗的地位和策略  分子靶点药物治疗和手术的序贯问题?  目前已有相关临床试验正在进行中,涉及: CRN 的死亡率,术后接受系统治疗的免疫状 态  分子靶点药物治疗后行, OR 可深入评估疗效、 肿瘤的生物学变化, 细胞信号通路等  仍有待深入研究

TGT 治疗: Clinical Trial  EasternCooperative Oncology Group led Intergroup Trial E2805 肾切除, high risk ( LN+ ,癌栓) 安慰剂和 Sorafenib 或 sunitinib , 1yrs , end points : DFS ,中 国也将和拜耳合作启动类似研究(中山大学肿瘤医院已参加)  SORCE trial, organized by the Medical Research Council 1800pts ,安慰剂和 Sorafenib 或 sunitinib , 3yrs , also side effects

Summary  TGT 作为 mRCC 一线治疗方案带来外科治疗 观念的更新  mRCC 治疗应更加积极,对于更多的选择性 患者行 CRN 可使之获益  mRCC 不同部位治疗的多样化、个性化原则  mRCC 外科处理前应充分考虑获益及预后  TGT 和 CRN (手术)的组合策略有待深入研 究

The End !