药 物 化 学 Medicinal Chemistry

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

本章主要内容 第一节　解热镇痛药 第二节　非甾体抗炎药

第一节 解热镇痛药 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途 熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点 第一节 解热镇痛药 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途 熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点 掌握苯胺类解热镇痛药代谢化学与毒性的关系 了解的水杨酸类解热镇痛药物的发展历史

第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的 作用 􀂃解热 􀂃镇痛 使发热的体温降至正常 第一节　解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的 作用 􀂃解热 使发热的体温降至正常 􀂃镇痛 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等

解热镇痛药的作用部位 􀂃作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降至正常。 􀂃对正常的体温无影响

解热镇痛 药的作用部位 􀂃作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用

作用靶点 􀂃前列腺素（Prostaglandine，PG） 􀂃作用机理： 􀂃实验依据： 抑制Prostaglandine的生物合成 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。

解热镇痛药与镇痛药比较 􀂃作用部位外周 中枢 􀂃作用靶点环氧酶 阿片受体 􀁺牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 不能代替吗啡类使用 􀂃作用部位外周 中枢 􀂃作用靶点环氧酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 􀁺牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性

分类（结构） 􀂃水杨酸类（阿司匹林*） 􀂃苯胺类（对乙酰氨基酚*） 􀂃吡唑酮类（安乃近） 发现都较早 临床上应用的时间较久

阿司匹林 结构和化学名 􀂃Aspirin 􀂃乙酰水杨酸 􀂃2-乙酰氧基苯甲酸 􀂃（2-Acetoxybenzoic acid）

发现-早期历史 􀂃在公元前十五世纪Hippocrates 􀂃描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛

发现-早期历史 􀂃在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。

发现 -水杨酸 􀂃1860年Kolbe合成 􀂃开辟了一条工业生产的道路

发现-水杨酸 􀂃不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 􀂃1875年水杨酸钠作为在临床上使用 􀂃1886年水杨酸苯酯应用于临床

发现 􀂃乙酰水杨酸于1853年被合成 􀂃在1899年开始药用。

合成

杂质Salicylic Acid 􀂃未反应的原料 􀂃产品储存水解产生Salicylic Acid 􀂃检查法

过敏性杂质 􀂃合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响

其它杂质 􀂃药典规定应检查碳酸钠中不溶物

理化性质 􀂃1、水解及产物的变化 􀂃2、氧化 􀂃3、鉴别反应

水解及产物的变化 􀂃水解生成Salicylic Acid， 􀂃Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 􀁺碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。

水杨酸的氧化

鉴别反应 􀂃Aspirin的水溶液加热放冷后 􀂃与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色

鉴别反应 􀂃Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 􀂃与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气

代谢 􀂃代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外

Aspirin的代谢途径

作用 􀂃百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药􀂃 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等

作用靶点 􀂃不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 􀂃抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用

老药新用途 􀂃用于心血管系统疾病的预防和治疗 􀂃最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 􀂃其应用范围不断被拓展

不良反应 􀂃对胃粘膜的刺激作用 􀂃可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）

Aspirin衍生物

构效关系

对乙酰氨基酚 􀂃Paracetamol 􀂃扑热息痛 􀂃N-（4-羟基苯基）乙酰胺 􀂃（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）

发现-乙酰苯胺 􀂃在1886年发现乙酰苯胺 􀁺可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 其毒性太大 在临床上已不用

发现-非那西汀 􀂃随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低， 􀂃在1887年合成非那西汀（Phenacetin）， 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著， 曾广泛用于临床

非那西汀被撤消 􀂃70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性 􀂃被各国陆续废弃使用

发现- Paracetamol 􀂃1893年上市的解热镇痛药 􀂃良好的解热镇痛作用 􀂃毒性低于Phenacetin。 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等， 􀂃毒性低于Phenacetin。

发现- Paracetamol 􀂃上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物 􀂃在非那西汀被撤消后，成为主要用药

合成

主要杂质 􀂃药典规定应检查对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色

理化性质 􀂃1、稳定性 􀂃2、水解性 􀂃3、鉴别反应

稳定性 􀂃本品在空气中稳定 􀂃水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关

水解性 􀂃在酸性介质中水解生成对氨基酚

鉴别反应-1 􀂃水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色

鉴别反应-2 􀂃芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色

苯胺类药物的代谢

代谢与不良反应

与Aspirin比较 􀂃解热镇痛作用与Aspirin相当 􀂃无抗炎作用 􀂃对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。

主要学习内容 􀂃重点药物–阿司匹林和扑热息痛 􀂃药物的合成与杂质 􀂃药物代谢与毒性

第二节 非甾体抗炎药 掌握非甾体抗药物的分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途 掌握芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系及布洛芬光学异构体代谢的活性变化 熟悉3，5-吡唑烷二酮类药物的代谢物药物活性的变化，3，5-吡唑烷二酮类药物的结构与活性的关系 熟悉灭酸类药物立体结构特征 了解芳基烷酸非甾体抗炎药物的发展概况 熟悉COX-1和COX-2的结构的差别及其药理作用的特点 掌握塞利西布的化学名、结构和合成及以结构与活性关系

第二节　非甾体抗炎药 炎症 􀁺机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等

抗炎药物的作用 􀁺治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病

解热镇痛药　 􀁺除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应

简介 􀁺始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 􀁺从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展

甾体抗炎药

分类 􀁺吡唑酮类􀁺 邻氨基苯甲酸类􀁺 吲哚乙酸类􀁺 芳基烷酸类􀁺 其它

重点学习药物 􀁺吡唑酮类-羟布宗􀁺 邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸􀁺 吲哚乙酸类-吲哚美辛􀁺 芳基烷酸类-布洛芬􀁺 其它-吡罗昔康

羟布宗 􀁺Oxyphenbutazone􀁺羟基保泰松 􀁺4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 􀁺4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

发现-安替比林 􀁺1884年合成安替比林（Antipyrine） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物

发现-氨基比林 􀁺在Antipyrine分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 􀁺解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢

发现-淘汰氨基比林 􀁺曾广泛用于临床 􀁺Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 􀁺Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰

发现-安乃近 􀁺在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 􀁺毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 主要用于解热 􀁺毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 􀁺水溶性大，可以制成注射剂

发现-保泰松 􀁺1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 􀁺作用类似Aminophenazone 􀁺解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 􀁺临床上用于类风湿性关节、痛风 􀁺毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响

发现-羟布宗 􀁺1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小

发现-小结

理化性质 􀁺1、酸性 􀁺2、鉴别

酸性 􀁺3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 􀁺易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液

鉴别 􀁺酸水解后重排，呈芳伯胺反应 􀂃与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 􀂃再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀

Phenylbutazone的构效关系

保泰松的体内代谢

甲芬那酸 结构和化学名 􀁺2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸 􀁺2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoic acid

发现 􀁺采用生物电子等排原理设计 􀁺较Salicylic acid类药物并无明显的优点

生物电子等排代换 􀁺传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 􀁺分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 􀁺构象、电子分布 􀁺脂水分配系数、pKa 􀁺化学反应活性和氢键形成能力等等

结构特点 􀁺苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求

构效关系

Meclofenamic acid的代谢

同类药物

临床作用 􀁺用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍 Meclofena

吲哚美辛 􀁺Indomethacin􀁺消炎痛 结构和化学名 􀁺1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸 􀁺（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）

发现 􀁺5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关

发现 􀁺对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 􀁺约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin

发现 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性 消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了 沈宗瀛先生

Indometacin的合成

理化性质 􀁺1，酸性 􀁺2，水解性 􀁺3，鉴别反应

酸性 􀁺pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液

水解性 􀁺可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 2~8时较稳定 􀁺室温空气中稳定，但对光敏感

水解产物的变化 􀁺脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 􀁺可以被氧化成有色物质

鉴别反应 􀁺本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 􀁺与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色

吸收与代谢 􀁺口服吸收迅速 􀁺与血浆蛋白高度结合（97%） 􀁺代谢失活， 2~3小时血药浓度达峰值 酸性物质（pKa=4.5） 大约50%为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合

代谢 结合 水解 脱甲基

作用 􀁺强力的镇痛消炎药 􀁺治疗风湿性和类风湿性关节炎 􀁺毒副作用较严重 约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 􀁺治疗风湿性和类风湿性关节炎 􀁺毒副作用较严重

作用机理 􀁺不是对抗5-羟色胺 􀁺而是抑制Prostaglandins的生物合成

同类药物 􀁺齐多美辛（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物

谢谢！