第 7 节 癌前病变、非典型增生及原位癌

1. 癌前病变precancerous lesions 是指某些具有癌变潜在可能性的良性病变，如长期不治愈有可能转变为癌。 癌前病变分为：遗传性和获得性 常见癌前病变有以下几种：

（1）大肠腺瘤 （2）慢性宫颈炎伴子宫颈糜烂 （3）乳腺纤维囊性病 （4）慢性萎缩性胃炎伴肠化 （5）慢性溃疡性结肠炎 （6）皮肤慢性溃疡 （7）粘膜白斑 （8）肝硬化

2. 非典型增生 增生上皮呈现一定 程度的异型性，但 还不足诊断为癌。

3. 原位癌：carcinoma in situ 一般指粘膜上皮层或皮肤表皮层内的癌， 尚未突破基底膜向下浸润。 Intraepithelial neoplasia: cervical intraepithe- lial neoplasia, CIN: CIN I CIN II CIN III

第 8 节 常见肿瘤举例

第八节 常见肿瘤举例 一、上皮性肿瘤 （一）良性上皮组织肿瘤 1、乳头状瘤 有鳞状上皮、柱状上皮和移行上皮三种。

2、腺瘤 息肉状、结节状，镜下无导管，依形态特点分为： 单纯性腺瘤、囊腺瘤、纤维腺瘤、多型性腺瘤

（二）恶性上皮组织肿瘤 上皮组织发生的恶性肿瘤称为癌。最常见。 肉眼：蕈伞 菜花 蟹足 切面灰白、干燥。 镜下：形成癌巢，主质与间质分界清楚。网状纤维在癌巢的周围。 转移：多经淋巴道转移。晚期和分化差者经血道转移。

1 鳞状细胞癌 鳞状上皮被覆或有鳞状上皮化生的部位 依异型性分为高分化、中分化和低分化鳞状上皮细胞癌。

2. 腺癌 又分为管状腺癌、实性癌（硬癌和髓样癌）粘液癌

3 基底细胞癌 常见老年人，颜面部，表面形成溃疡，多浸润生长，很少发生转移。

4. 移行细胞癌 常见膀胱和肾盂。

二、间叶组织肿瘤 （一）良性间叶组织 1、纤维瘤 常见四肢和驱干的皮下。包膜完整，质硬，切面灰白，编织状。生长缓慢。

2、脂肪瘤 常见四肢、肩、背、颈的皮下组织。 肉眼：扁平或分叶状，有包膜，大小不等，单发或多发。镜下似正常的脂肪组织。

3 、血管瘤 又分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤及混合型血管瘤。

4、平滑肌瘤 多见于子宫， 其次为胃肠。

5、软骨瘤 切面淡蓝或银白 （1）外生性软骨瘤 发生于骨膜，向外突起，分叶状， （2）内生性软骨瘤 发生于手足短骨和四肢长骨等骨干的骨髓腔内。使骨膨胀，外有薄骨壳。 发生于指、趾骨者极少恶变

癌与肉瘤的区别 组织来源 发病率 大体特点 组织学特点 网状纤维染色 转移

（二）恶性间叶组织肿瘤 间叶组织来源的恶性肿瘤统称为肉瘤。 1、 纤维肉瘤 好发于四肢和躯干皮下

为老年人最常见软组织肉瘤。好发于下肢、深部软组织和腹膜后。 镜下瘤细胞成分有： 纤维母细胞、组织细胞、多核瘤巨细胞。核分裂象多见，大量的慢性炎细胞。

2、脂肪肉瘤 多见40岁以上成人，好发于下肢、腹膜后深部软组织。 镜下：分化成熟型、粘液样型、圆形细胞型和多形性脂肪肉瘤。

3、横纹肌肉瘤 。 是常见而且恶性程度很高的肉瘤。儿童 镜下：胚胎性、腺泡状和多形性横纹肌肉瘤 。

4、平滑肌肉瘤 子宫及胃肠，腹膜 后肠系膜。 中老年多发

5、血管肉瘤 恶性较高，头颈皮肤及软组织。

6. 骨肉瘤 多见于青少年，多发于股骨下端和胫骨上端。 肉眼： 形成梭形膨大的肿块。 镜下： 由显著异型的肿瘤细胞和肿瘤性骨质构成。

三、淋巴造血组织肿瘤 是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤。是淋巴细胞和组织细胞恶性增生而形成。 (一)恶性淋巴瘤 是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤。是淋巴细胞和组织细胞恶性增生而形成。 各种恶性肿瘤中占第11位，约占我国全部恶性肿瘤的3％一4％，是儿童和青年人最常见的恶性肿瘤之一。

根据瘤细胞的形态特点，可将恶性淋巴瘤分为两大类： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，我国以非霍奇金淋巴瘤为多数，约占80％～90％。

1．霍奇金淋巴瘤 （1）特点 称为霍奇金病。是恶性淋巴瘤的一个特殊类型。霍奇金淋巴瘤最常累及颈部和锁骨上淋巴结，其次腋下、纵隔、腹膜后、主动脉旁等淋巴结。病变常从一个或一组淋巴结开始，很少开始为多发性。晚期可累及脾、肝、骨髓等处。临床上最常见的表现为局部淋巴结无痛性肿大(通常是颈部淋巴结)，伴发热、贫血、体重下降、瘙痒等症状。

(2)类型 根据肿瘤组织内瘤细胞成分与非瘤成分的不同比例，可将霍奇金淋巴瘤分为：淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞减少型等，其中以淋巴细胞为主型预后最好，其次是结节硬化型和混合细胞型，而淋巴细胞减少型预后最差。

(3)病理变化 1)肉眼观 受累淋巴结肿大，随病情进展，相邻淋巴结相互粘连或形成巨大肿块，不易推动；切面灰白鱼肉状，可见黄色坏死区。

2)光镜下 在以淋巴细胞为主的多种炎细胞(浆细胞、嗜中性粒细胞、碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)混合浸润的背景上有不等量的肿瘤细胞，即Reed—Stern—berg细胞(R—S细胞)及其变异细胞组成。 典型的R—S细胞为直径20～50um，双核或多核的瘤巨细胞。细胞呈圆或卵圆形，胞浆丰富。核也呈圆或卵圆形，核膜厚，核中央见大而圆的嗜酸性核，核仁周围有空晕。最具诊断性的是双核面对面排列，彼此对称，形成所谓的镜影细胞。R-S细胞认为是来源于B淋巴细胞。

2．非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤以外的淋巴瘤。根据免疫学标记，该肿瘤大多起源于B淋巴细胞，部分来源于T淋巴细胞，极少数来源于组织细胞。 非霍奇金淋巴瘤2／3原发于淋巴结，好发部位为颈 部淋巴结，其次为腋下与腹股沟淋巴结等；l／3原发于淋巴结以外的淋巴组织，如消化道、呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺及中枢神经系统等。晚期可侵犯肝脏、脾脏和骨髓，此时可于血液中出现瘤细胞，发生“白血病血像”。

非霍奇金淋巴瘤由形态较一致的瘤细胞组成，较少见到反应性成分；其发病部位的随机性或不定性、病理形态的复杂性和临床表现的多样性是非霍奇金淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤不同之处。

病理变化 1)肉眼观 淋巴结肿大，相邻淋巴结相互粘连、或形成不规则的结节状肿块，切面灰白或淡粉红色，鱼肉状，可见坏死区。

2)光镜下 淋巴结结构破坏，为肿瘤细胞所占据。淋巴滤泡的生发中心是B淋巴细胞转化场所，在淋巴细胞分化成熟转化过程中的任何阶段都可发生异常，导致恶变，形成相应类型的肿瘤。 B细胞淋巴瘤是不同转化阶段的B淋巴细胞肿瘤，多数来自滤泡中心细胞，分为滤泡型和弥漫型两种形态学结构分类。

T淋巴细胞分布于副皮质区，其转化过程不经过核分裂阶段，而转化为免疫母细胞。T细胞淋巴瘤形态多样，其发生在皮肤者，因早期表现为湿疹样病变伴皮肤瘙痒，故名蕈样霉菌病。 非霍奇金淋巴瘤组织学分类复杂，分类方案很多，目前倾向于形态、功能、临床、免疫标记、细胞遗传学和基因分析结合进行。

(二)白血病 是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤，其主要特征是骨髓中异常的白细胞(白血病细胞)弥漫增生，取代正常骨髓组织，并侵入外周血液和浸润肝、脾、淋巴结等全身组织和器官，造成贫血、出血、感染等。 白血病是世界范围内较常见的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤死亡率中居第六或第七位。但在儿童和青少年的恶性肿瘤中，白血病则居第一位。

1、分类 (1)根据病情急缓和白血病细胞分化程度分为急性和慢性白血病。 (2)根据异常细胞的来源可分为淋巴细胞性和粒细胞性(髓细胞性)白血病。 （3）根据外周血白细胞的数量分为白细胞增多性和白细胞不增多性白血病。 (4)目前国内外通用的是法、美、英三国协作组的FAB分类：即根据白血病细胞的来源和分化程度将

急性粒细胞（髓细胞性）白血病，年龄在16-39岁。 急性淋巴母细胞白血病，年龄在15岁以下。 慢性白血病分 为慢性粒细胞（髓细胞性）白血病，年龄在30-50岁。 慢性淋巴细胞白血病，年龄在50岁。 在我国以急性白血病为多。

急性粒细胞（髓细胞性）白血病 急性早幼粒细胞白血病 急性单核粒细胞白血病

急性淋巴母细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病

2、病理变化 (1)原始的白细胞持续增生和浸润累及所有的胚胎期造血器官，同时也浸润破坏正常组织。 (2)骨髓白血病细胞弥漫增生，导致正常造血细胞受压和摧毁，骨髓呈灰白或灰绿色，患者出现严重贫血、出血和继发感染，是白血病死亡原因。

(3)骨皮质受浸润可发生病理性骨折，白血病细胞大量增生导致骨髓腔内压力升高引起骨痛。 (4)白血病细胞浸润导致全身淋巴结、脾脏、肝脏肿大和结构破坏。 此外，白血病细胞的浸润可出现在神经组织、消化道、肺、皮肤、肌肉等处，造成相应部位的结构破坏和功能障碍。

三、其他肿瘤 1.畸胎瘤 是由多个胚层组织构成的肿瘤。常见卵巢和睾丸及骶尾部。 （1）良性畸胎瘤 由多个胚层成熟组织构成。 （2）恶性畸胎瘤 由多个胚层不成熟组织构成。

2. 视网膜母细胞瘤 多见3岁以内婴幼儿，常发生一侧眼， 肉眼观 灰白或黄色的结节状肿物。 镜下 为密集的小圆形细胞。可形成菊形团。可在眼眶内浸润和转移。预后不好。

3.黑痣与黑色素瘤 （1）皮肤黑痣： 分皮内痣、交界痣和混合痣。 （2）黑色素瘤：高度恶性 足底、外阴和肛门周围多见。

第九节 肿瘤发生的分子生物学基础 肿瘤本质上是基因病。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化。 原癌基因、癌基因、抑制基因 生长、分化正反调节的关键基因

肿瘤发生的分子机制 一、癌基因 1. 原癌基因、癌基因 病毒癌基因（V-onc) 、细胞癌基因(C-onc) 现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基因及可转化为癌基因 M. Bishop, H. Varmus获1989年生理学与医学诺贝尔奖，

癌基因：在逆转录病毒中发现 诱发动物肿瘤并可转化细胞 RNA片段 病毒癌基因（V-onc） 正常细胞的DNA中有与病毒癌基因几乎相同的DNA序列，被称为细胞癌基因。如C-ras,C-myc等。以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可激活为癌基因 原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体。

2. 原癌基因的激活 原癌基因在各种环境、或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）； 也可结构没有改变，而是调节表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过渡或持续出现，使细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变包括：点突变： 如ras 1外12从GGC变为GTC产生异常蛋白 细胞转化

染色体重排 ：包括 易位、倒转 使原癌基因置于很强的启动子控制之下 转录增加 过度表达 或形成新的杂合基因 产生致癌融合蛋白 均使细胞转化 基因扩增：基因拷贝数增加 产物过度表达

2. 肿瘤抑制基因suppressor gene 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，若其功能的丧失则促进细胞的肿瘤性的转化。肿瘤的发生是癌基因的激活与肿瘤抑癌基因的失活共同作用的结果。

Rb基因 定位于染色体13q14，在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。 通常Rb结合E2F，阻止转录； CDK4/6使Rb高磷酸化 解离E2F 进入S期。 Rb蛋白异常 E2F转录失控 细胞持续地处于增殖期，并可能由此恶变。

P53基因 定位于17号染色体。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化bax使细胞凋亡。 P53基因的点突变或丢失，可引起异常的P53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，导致细胞增生和恶变。

3.凋亡调节和DNA修复基因 Bcl-2 抑制细胞凋亡 Bax 促进细胞凋亡 正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型P53可诱导Bax表达而使细胞凋亡。 DNA修复：切除修复 核苷酸切除和碱基切除修复； 复制中的碱基错配可被DNA多聚酶校对功能清除， 否则由 错配修复机制修复

遗传性DNA修复基因异常 如着色干皮病 不能修复UV所致的DNA损伤 皮肤癌 4. 端粒和肿瘤 正常染色体末端的一段DNA重复序列称端粒。体细胞大约能复制50次。瘤细胞内含端粒酶而持续复制。

5.多步癌变的分子基础

发病机制总结： 1 基因病 2 单克隆增生的结果 3 内外致癌因子致癌基因激活、抑癌基 因失活导致细胞恶性转化 1 基因病 2 单克隆增生的结果 3 内外致癌因子致癌基因激活、抑癌基 因失活导致细胞恶性转化 4 长期分阶段多基因突变积累的结果 5 机体免疫监视功能丧失

第十节 环境致瘤因素 一、环境致癌因素及机制 （一）化学致癌因素 致癌特点： （1）分直接和间接作用致癌物。 （2）所有的化学致癌物都具有亲电子结构的基团。能与细胞大分子的亲核基团共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。

（3）促癌物：某些化学致癌物的致癌作用可由其他无致癌作用的物质的协同作用而增大。如巴豆油、激素、酚和某些药物。 据此提出致癌过程的二阶段学说。即激发和促进两个过程。 间接作用的化学致癌物：

（1）多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。苯并芘，双苯并蒽，3-甲基胆蒽等代谢为环氧化物致癌 肺癌、胃癌等 （1）多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。苯并芘，双苯并蒽，3-甲基胆蒽等代谢为环氧化物致癌 肺癌、胃癌等

（2）芳香胺类与氨基偶氮染料 乙萘胺 联苯胺： 印染橡胶工业致膀胱癌。食品添加剂（奶油黄和猩红）致肝癌。 （3）亚硝胺类 在胃内亚硝酸盐和二级胺合成亚硝胺。亚硝胺在体内又羟化为作用很强的烷化碳离子而致癌。

4）真菌毒素 黄曲霉毒素的致癌作用很强，比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺大75倍 黄曲霉毒素B1 P53点突变 直接作用的化学致癌物： （1）烷化剂与酰化剂：环磷酰胺 氮芥 （2）其他直接致癌物：镍 鼻肺癌；镉 前列腺 肾癌；铬 肺癌。砷 皮肤癌； 氯乙烯 血管肉瘤；苯 白血病

（二）物理性致癌因素 （1）电离辐射：断裂 易位 点突变 （2）热辐射的促癌作用 （3）慢性炎症刺激 （4）异物 （5）创伤

（三）病毒和细菌致癌 1 RNA致癌病毒：转导或插入突变 2 DNA致癌病毒：未整合；整合表达 （1）HPV ：E6、E7蛋白与Rb P53结合 （2）EB病毒：鼻咽癌 伯基特淋巴瘤 （3）乙型肝炎病毒 肝癌 3 幽门螺杆菌：B细胞淋巴瘤，胃癌

肿瘤发生的内在因素 （一）遗传因素 （1）常染色体显性遗传：视母 息肉病等 （2）常染色体隐性遗传的遗传综合征 干皮病; 毛细血管 Bloom; Li-FraumeniP53 （3）遗传因素与环境因素协同作用 遗传只是对致癌因子的易感性和倾向性

肿瘤免疫 1 肿瘤抗原 特异、相关抗原 2 抗肿瘤的免疫效应机制 CTL，NK，M 3 免疫监视

细胞增殖信号传导

细胞周期的调控