第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药 第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders

第一节 镇静催眠药 (Sedative-hypnotics) 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。

镇静催眠药分类 苯二氮卓类药物 巴比妥类药物 其它类药物

一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines) 苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。

（一）苯二氮卓类药物的发展 (The Development of Benzodiazepines ）

（二）苯二氮卓类药物的作用机理 (Action Mechanism of Benzodiazepines ） γ－氨基丁酸（GABA）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的GABA 。 GABA受体与Cl－通道相偶联，当GABA受体激动时，Cl－通道开放的数目增多，Cl－进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更易打开Cl－通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。

（三）苯二氮卓类药物的构效关系 母核为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。 A环为苯环，其7位引入吸电子基能增强活性，NO2>CF3 >Br>Cl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。 B环为七元亚胺－内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。 C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的2’引入吸电子基(Cl>F>Br>NO2>CF3>H) ，活性增强。 在1,2或4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。

（四）苯二氮卓类的立体化学 稳定,活性强

（六）苯二氮卓类药物的体内代谢 (Metabolism of Benzodiazepines ） 苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。 体内代谢包括1位N-去甲基、C3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环。

Metabolism of Diazapam

地西泮(Diazapam) 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定。 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。

地西泮的合成 I II

地西泮中杂质(去甲西泮)的鉴定 去甲西泮 红色

地西泮的稳定性 地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1，2位和4，5位的水解。 口服地西泮后，在胃酸作用下在4,5位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药。

硝西泮和氯硝西泮的水解 当7位和1、2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强可能与此有关。

三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性 三氮唑和咪唑类二氮卓类1，2位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。

前体药物Ro－7355 肽酶 前药Ro－7355 水溶性 邻甘氨酰氨基二苯甲酮

艾司唑仑 6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-α]-1,4-苯并二氮卓，又名舒乐安定。 本品镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍，用量小，毒副作用小。 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。

艾司唑仑的稳定性 艾司唑仑在1，2位并合三唑环，使1,2位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。 酸性条件下，室温可发生4，5位的可逆性水解。

（七）新型苯二氮卓受体激动剂 苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展。 新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。

唑吡坦(zolpidem) 唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型BZR1(ω1受体)，而对BZR2(ω2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。

佐匹克隆(zopiclone) 佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动GABAA受体，增强GABA抑制作用。

二、巴比妥类药物（Barbiturates）

（一）巴比妥类药物的结构和分类 （Structure and Class of Barbiturates) 由于具有丙二酰互变异构及内酰胺－内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故称巴比妥酸。

巴比妥类药物 巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。 不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。

巴比妥类药物分类 名称 R1 R2 R3 X pKa 作用 时间 用途 苯巴比妥 -C2H5 -C6H5 H O 7.4 长 镇静、催眠、抗癫痫 异戊巴比妥 -(CH2)CH(CH3)2 7.9 中 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥 7.5 镇静、催眠 司可巴比妥 -CH2-CH=CH2 CH(CH3)(CH2)2CH3 短 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥 8.0 海琐比妥 -CH3 CH3 8.4 超短 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 S 7.6

巴比妥类药物副作用 巴比妥类药物有很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。

（二）巴比妥类的构效关系与体内代谢 （Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barbiturates) 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关。

1. 酸性解离常数对药效的影响 巴比妥类药物以分子形式透过生物膜，因而要求解离度小。 巴比妥酸和5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用。 5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类药物，分子中只存在内酰胺-内酰亚胺互变结构，酸性减弱（pKa=7-8）在生理pH7.4条件下，具有相当比例的分子态药物，不仅可以口服吸收，也易透过血脑屏障进入大脑中枢，产生镇静、催眠作用。

巴比妥类药物在pH7.4时解离状况 名称 pKa 分子态药物％ 离子态药物％ 巴比妥酸 4.12 0.05 99.95 5-苯基巴比妥酸 3.75 0.02 99.98 苯巴比妥 7.29 43.70 56.30 海索比妥 8.40 90.91 9.09

2. 油水分配系数对药效的影响 巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适当的油水分配系数。 人的中枢神经系统lgPi约为2.0。巴比妥类药物的lgP约为1.8。 对巴比妥酸进行结构修饰 ，可改变药物的油水分配系数。

巴比妥类药物的结构修饰 5位C上的修饰 N上的修饰 2位碳上的O的修饰

5位C上的修饰 C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在4～9之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7～8时作用最强，大于9时作用下降甚至出现惊厥。

N上的修饰 若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。 若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。

O上的修饰 若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。 例如硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。

3. 代谢过程对药效的影响 巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。 代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低，失去镇静催眠作用。 未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。

5位取代基的氧化 5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。根据5位取代基氧化难易程度，作用时间不同。

水解开环

2位脱硫

氮上脱烷基 氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢，而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用。

（三）巴比妥类药物的一般合成法 (Synthesis of Barbiturates ） II III

（四）巴比妥类药物的化学性质 巴比妥类药物为环酰脲类，分子中具有二酰亚胺结构，因而具有弱酸性、可水解性。

（1）巴比妥类分子呈弱酸性 巴比妥类药物分子，存在两个内酰胺－内酰亚胺互变异构质子，呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 此类钠盐不稳定，易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。

（2）巴比妥类药物的可水解性 巴比妥类含有环酰脲，非常容易发生水解开环反应，水解反应速度及产物与pH及温度有关。 在低pH的溶液中比较稳定，随pH升高，水解反应加速。

苯巴比妥（Phenobarbital） 化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H) -嘧啶三酮，又名鲁米那。 5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine－trione 本品具有镇静、催眠、抗惊厥作用。临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。

苯巴比妥的合成 II I III

苯巴比妥的化学性质 苯巴比妥呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 其钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。 放置过久易产生2-苯基丁酰脲沉淀，水解速率与温度有关。 苯巴比妥钠通常制成粉针称为注射用苯巴比妥钠供药用，以免水解失效。

三、其它类药物(Miscellaneous) (一)醛类 （二）氨基甲酸酯类 （三）喹唑酮类

水合氯醛 前药 三氯乙醇 活性

甲丙氨酯（眠尔通） 主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，也用于神经紧张性头痛及眩晕症，由于作用较弱，在抗焦虑症方面已逐渐为苯二氮卓类所取代。

甲喹酮 镇静催眠作用出现快且持续时间长，用于神经衰弱、失眠和麻醉前给药。

第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics） 癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性发电而引起的脑功能异常，具有突发性、暂时性和反复发作的特点。

国际癫痫发作分类法 全身性发作 全身－阵挛性发作(大发作) 失神发作（小发作） 部分性发作 单纯部分性发作 自主神经性发作 复杂部分性发作　

抗癫痫药通过两条途径起作用 1.防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 2.提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。

抗癫痫药用量 抗癫痫药的治疗范围较小，要求达到非癫痫靶组织的药物浓度应尽可能低，相同血药浓度会引起不同的个体效应，给药个体化就显得更为重要。 此外，在癫痫治疗中，联合用药很普遍，药物的相互作用会影响药物的代谢速率及副作用等，应监测药物及其活性代谢物的血浆浓度，以设计给药方案并预测药物的蓄积、成瘾性、毒副作用及药物相互作用等倾向。

抗癫痫药的分类 一、巴比妥类及其同型物 二、乙内酰脲类及其同型物 三、苯二氮卓类 四、二苯并氮杂卓类 五、脂肪羧酸类 六、氨基酸类 七、其它类型

一、巴比妥类及其同型物 1. 巴比妥类：苯巴比妥是癫痫大发作及局限性发作的重要药物。 2. C2去氧衍生物

二、乙内酰脲类及其同型物 生物电子等排

乙内酰脲类及其同型物作用机理 抑制大脑皮层运动中枢，提高惊厥的阈值。

苯妥英钠 （Phenytoin sodium） 化学名：5，5－二苯基乙内酰脲钠，或5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。 Sodium 5,5-diphenyl hydantoinate

苯妥英钠的物理化学性质 本品为白色粉末，易溶于水，有吸潮性。 本品水溶液呈碱性，露置吸收空气中的CO2而析出游离的苯妥英，呈现混浊。 本品水溶液与碱加热可水解开环。 因本品及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配置。 α－氨基二苯乙酸

苯妥英钠的体内代谢 主要在肝脏代谢成无活性的5－对羟基苯基－5－苯基苯妥英，与葡萄醛酸结合。也有开环产物苯脲乙酸和α－氨基二苯乙酸生成。 本品t1/2变异很大，需个体化给药。

苯妥英钠在体内作用 本品口服吸收慢，静脉吸收快速。 苯妥英钠至今仍为控制癫痫全身性发作及部分性发作的重要药物。不能单独用于失神小发作，需与其他药物合用。 优点是比苯巴比妥镇静催眠作用小。

三、苯二氮卓类 1,4－苯二氮卓类 1,5－苯二氮卓类

1,4－苯二氮卓类 具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均有抗惊厥作用，地西泮、硝西泮、劳拉西泮等用于控制各种癫痫。 地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药。

氯巴詹 氯巴詹为1,5－苯二氮卓类，具有抗惊厥和抗焦虑作用，临床用于治疗对其它抗癫痫药无效的难治性癫痫。

卡马西平（Carbamazepine） b f 化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-酰胺，别名酰胺咪嗪。 10 11 b f 5 化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-酰胺，别名酰胺咪嗪。 卡马西平为一种广谱的抗癫痫药，除对失神性发作无效外，对于其它类型的癫痫均有不同程度的疗效。

卡马西平的体内代谢

五、脂肪羧酸类 丙戊酸和丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。 丙戊酰胺是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种癫痫有效。

加巴喷丁 为1-（甲氨基）环己烷乙酸，作用机理可能是抑制GABA的摄取，而导致GABA水平增加。

拉莫三嗪 作用机理可能是通过抑制脑内兴奋性介质谷氨酸和天门冬氨酸的过量释放，产生抗癫痫作用。

第三节 精神障碍治疗药 （ Psychotric Drugs) 一、抗精神病药（抗精神分裂症药）：主要用于各种精神分裂症。 二、抗焦虑药：主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 三、抗抑郁药：主要用于治疗情绪过分低落的情感障碍性疾病。 四、抗躁狂药：主要用于治疗情绪过分高涨的情感障碍性疾病。

一、抗精神病药（Antipsychotic Drugs) 精神分裂症的 病因是由于脑内多巴胺（Dopamine,DA) 系统的功能亢进，使得脑部多巴胺过量、或者多巴胺受体超敏所致。 抗精神病药主要与阻断多巴胺受体有关。 多巴胺神经还和运动功能有关，因此抗精神病药阻断多巴胺受体，也必然损伤运动功能，引起锥体外系反应和迟发性运动障碍。

锥体外系副作用 中枢神经系统中，多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质。 在正常情况下，纹状体中多巴胺和乙酰胆碱之间保持平衡，从而在维持锥体外系功能上起着重要的作用。 当多巴胺含量减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺和乙酰胆碱之间的平衡，导致肌张力亢进等运动障碍。

抗精神病药的分类 （一）吩噻嗪类 （二）噻吨类（硫杂蒽类） （三）丁酰苯类 （四）二苯丁基哌啶 （五）苯酰胺类 （六）二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类 （七）抗精神病药新进展

(一) 吩噻嗪类（Phenothiazines）

1. 吩噻嗪类的发展

R1 R2 N(CH3)2 COCH3 乙酰丙嗪 N(CH3)2 CF3 三氟丙嗪 4 10 50 13 2~3周注射一次

2. 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合，阻断多巴胺受体，从而产生抗精神病活性。 吩噻嗪类药物 多巴胺 吩噻嗪类药物 多巴胺 吩噻嗪类的构象与多巴胺重叠

吩噻嗪类药物与受体间的相互作用 1964年，Gordon等用三点论学说加以说明。其中B区的立体专属性最高，C区次之。

吩噻嗪类药物的化学结构修饰 1.吩噻嗪环上取代 2.烷基侧链的改变 吩噻嗪母核氮原子与侧链上碱性胺基之间相隔3个碳原子是此类药的基本结构。 2位取代能增强活性，作用强度与其吸电子性成正比，CF3>Cl>OH。 2.烷基侧链的改变 吩噻嗪母核氮原子与侧链上碱性胺基之间相隔3个碳原子是此类药的基本结构。 R最好为H；当R取代，左旋体的作用大于右旋体。 侧链末端的碱性基团以含哌嗪侧链的作用较强。 3.吩噻嗪母核的改变 吩噻嗪环沿N-S轴折叠。 母核中硫和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用―O―,―CH2―,―CH=CH―,―CH2CH2―等取代。如硫原子以―CH2CH2― 取代形成二苯并氮杂类具有很好的抗抑郁作用，氮原子用=C―来取代，则形成硫杂蒽类抗精神病药。

3. 吩噻嗪类药物的合成

4. 吩噻嗪类药物的稳定性 该类药物均均有吩噻嗪母核，为良好的电子给予体，易氧化。 在空气中放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。 4. 吩噻嗪类药物的稳定性 该类药物均均有吩噻嗪母核，为良好的电子给予体，易氧化。 在空气中放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。 遇氧化剂则被破坏。

盐酸氯丙嗪 ( Chlorpromazine Hydrochloride) 化学名： 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。 2-Chloro- N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10- propanamine hydrochloride 治疗精神分裂症、躁狂症、人工冬眠。

盐酸氯丙嗪的化学性质 1.具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气中或日光中放置，渐变为红棕色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止其变色。 2.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。如加硝酸后即显红色，渐变为淡黄色。与三氯化铁作用，显稳定红色。 3.与苦味酸成盐，熔点175℃。

奋乃静 (Perphenazine) 化学名：4-(3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基)-1-哌嗪乙醇 4-(3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-yl)propyl)-1-piperazine ethanol 治疗精神分裂症、躁狂症，比氯丙嗪强6~10倍。

奋乃静的化学性质 1.本品具有吩噻嗪结构，易氧化。 　 如在盐酸的酸性下，加热至80℃，加入过氧化氢数滴，即呈深红色，放置后，红色渐退去；加入浓硫酸，溶液呈品红色，加热红色变深。 2.与苦味酸成盐，熔点246℃。

(二)噻吨类(硫杂蒽类)(Thioxanthenes) 氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用。 此类化合物的活性一般是顺式大于反式。

（三）丁酰苯类(Butyrophenones) 广泛用于治疗急、慢性 精神分裂症和躁狂症

丁酰苯类药物的构效关系 所有的有效化合物在苯环的对位都为所氟取代。 酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或还原，则抗精神分裂作用减弱。 延长、缩短三个碳原子的侧链，或引入支链，都会引起活性下降。 叔胺常结合于六元环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环上的4位还有其它取代基。

氟哌啶醇(Haloperidol) 化学名：4-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidiyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone 本品主要治疗急、慢性精神分裂症、躁狂症。

氟哌啶醇代谢的主要途径 本品口服吸收快，中间代谢物无活性，与葡萄糖醛酸结合后排出体外。

(四)二苯丁基哌啶(Diphenylbutylpiperidines) 长效的抗精神分裂症药 一天一次 两周一次 一周一次

舒必利 抗精神病作用与氯丙嗪相似，且止吐并抑制胃酸分泌，用于顽固性呕吐的对症治疗或精神分裂症等重症精神病的治疗。

(六)二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类 (Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines) 代表药为氯氮平和洛沙平。

氯氮平 氯氮平属于二苯并二氮卓类，选择性多巴胺神经抑制剂，是一种非典型精神病药物，它特异性作用于中枢皮层的多巴胺神经元，对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系反应副作用，基本不发生迟发性运动障碍。

洛沙平 洛沙平属于二苯并氧氮卓类，和氯丙嗪、氟哌啶醇一样能阻断纹状体多巴胺受体，因而临床应用、疗效及不良反应相似，也可导致锥体外系反应。

（七）抗精神病药新进展 　　近年来抗精神病药重点集中在抗阴性症状的药物和减少副作用方面的研究，特别针对锥体外系反应和迟发性运动障碍两个方面，如氯氮平。

二、抗焦虑药（Antianxiety Drugs） 抗焦虑药主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠，抗精神病作用弱，无锥体外系副作用，但长期使用可产生习惯性。

抗焦虑药包括 1.苯二氮卓类 2.氨基甲酸酯类 如甲丙氨酯等。 3.新抗焦虑药

苯二氮卓类 1,4-苯二氮卓类如地西泮、奥沙西泮、劳沙西泮等。 1,5-苯二氮卓类如氯巴瞻。

丁螺环酮 最近研究发现，焦虑及有关的精神紊乱与5-HT神经传导亢进有关。 丁螺环酮对5-HT1A受体有部分激动作用，同时降低5-HT神经传导而呈现治疗作用。 无镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用，昏睡及抑郁副作用较少，目前没有发现药物依赖性及成瘾性。

三、抗抑郁药（Antidepressant Drugs） 抑郁症为情感活动发生障碍的精神失常，表现为情感活动过分低落。 抑郁症产生原因： 1.可能是脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾　上腺素（NE）相对减少。 2.也可能与5－羟色胺（5-HT）相对缺乏有关。

抗抑郁药按其作用机理分类 （一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （二）5-羟色胺重摄取抑制剂 （三）单胺氧化酶抑制剂 （四）非典型的抗抑郁药

（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，即化学结构中均有三环，并有一叔胺或仲胺侧链。 三环类化合物通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素或5-羟色胺的回收，从而增加此两种或一种神经递质而起作用。 一般认为叔胺三环类同时抑制两种递质的回收，而仲胺类仅抑制NE的回收。

1. 二苯并氮杂卓类 丙咪嗪类 抗抑郁作用增强 生物电子等排

丙咪嗪 作用快，副作用小

阿莫沙平 阿莫沙平为第二代抗抑郁药，属于二苯并氧氮卓类，是洛沙平脱甲基代谢物，具有抗抑郁和神经安定作用，可用于治疗各种抑郁症。

2. 二苯并环庚二烯类 丙咪嗪 生物电子等排 噻吨类 拼合原理

盐酸阿米替林 （Amitriptyline Hydrochloride） 化学名3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基]-N,N-二甲基-1-丙胺盐酸盐 3-[10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene]-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride 本品抑制NE和5-HT的重摄取，还有较强的镇静和抗胆碱作用，可明显改善抑郁症状，用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。疗效优于丙咪嗪。

盐酸阿米替林的稳定性 1.本品具双苯并稠环共轭体系并侧链含有脂肪族叔胺结构，对日光敏感，易氧化，故需避光保存。 2.本品水溶液不稳定，能降解。某些金属离子催化降解。

（二）5-羟色胺重摄取抑制剂 5-羟色胺重摄取抑制剂在20世纪80年代发展，可选择性抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。 该类药疗效与三环类药物相当，但胆碱能副作用小。

氟西汀 选择性抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺再摄取比对5-HT再摄取弱100倍，为较强的抗忧郁药。

（三）单胺氧化酶抑制剂 NE和5－HT等单胺类递质主要经单胺氧化酶氧化灭活，单胺氧化酶抑制剂可以抑制单胺类递质（NE、5-HT、DA)的代谢失活而达到抗抑郁的目的。

异烟肼 强烈抑制单胺氧化酶，减少单胺类递质的代谢失活而达到抗抑郁作用。

（四）非典型的抗抑郁药 安非他酮 多巴胺（DA）经β－羟基化生成NE，安非他酮为DA递质的选择性抑制剂，通过抑制DA的重摄取而达到抗抑郁的目的。

四、抗躁狂药（Antimanic Drugs) 躁狂症为情感活动发生障碍的精神失常，表现为情感活动过分高涨。 躁狂症产生原因： 可能是脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾　上腺素（NE）相对增多。 也可能与5－羟色胺（5-HT）相对增多有关。

抗躁狂药包括 抗精神失常药吩噻嗪类、氟哌啶醇类等。 抗癫痫药卡马西平等。 锂盐如碳酸锂，为躁狂症首选药。

小 结 掌握苯二氮卓类药物的构效关系、理化通性、合成方法。 熟悉苯二氮卓类药物的体内代谢，了解作用机制。 小 结 掌握苯二氮卓类药物的构效关系、理化通性、合成方法。 熟悉苯二氮卓类药物的体内代谢，了解作用机制。 掌握苯二氮卓类的代表药地西泮、奥沙西泮。 掌握巴比妥类药物的构效关系、理化通性、一般合成方法及苯巴比妥的合成。 熟悉巴比妥类药物的体内代谢。 掌握巴比妥类药物的代表药苯巴比妥。 了解醛类、氨基甲酸酯类、喹唑酮类、吡咯酮类、咪唑并吡啶类镇静催眠药。

掌握乙内酰脲类、脂肪酸类抗癫痫药。 掌握乙内酰脲类代表药苯妥英钠。 熟悉巴比妥类、苯二氮卓类及其他类。 掌握吩噻嗪类、丁酰苯类抗精神病药。 熟悉噻吨类，了解其他类抗精神病药。 掌握抗精神病药代表药氯丙嗪、奋乃静。 熟悉抗抑郁药的分类及各类的典型代表。 了解抗焦虑药、抗躁狂药。