第一讲.

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第一讲

河北化工医药职业技术学院 制药工程教研室 杜会茹 河北化工医药职业技术学院 药物合成技术 第五章 缩合技术 制药工程教研室 杜会茹

工作任务 1.围绕典型药品生产过程,以醛酮缩合技术生产-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。

学习目标 1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型; 2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。

缩合反应概述 定义:两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成 一个新的较大分子,同时释放出小分子的反应。 小分子:水、醇、氨、卤化氢 本章讨论: 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应

河北化工医药职业技术学院 第一节 醛酮化合物之间的缩合 羟醛缩合(Aldol缩合) 胺甲基化反应(Mannich反应)

一、羟醛缩合(Aldol缩合) 定义: 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱),一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上,其余部分加到羰基碳上,生成-羟基醛(或酮),这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 反应通式:

一、羟醛缩合(Aldol缩合) 羟醛缩合催化剂 碱:弱碱(如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3),强碱(如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2) 酸:盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等

机 理 :碱催化 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH

一、羟醛缩合(Aldol缩合) 亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮,活性相对较低 羰基组分:提供羰基的醛或酮,活性相对较高或本身不含-H。

一、羟醛缩合(Aldol缩合) 分类: 同分子醛酮之间的缩合 芳醛的自身缩合(安息香缩合) 异分子醛酮交叉缩合

1 醛酮自身缩合 醛: 含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时,在稀碱溶液和较低温度下反应,得到β–羟基醛;温度较高或是在酸催化下,得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离,所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。

1 醛酮自身缩合 酮:活性小于醛,反应速度慢。 1. 对称酮产物较单纯。 2. 不对称酮的自身缩合,在碱性或酸性催化下,反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。

应用: 异辛醇 巴豆醛

巴豆醛(反式丁烯醛)的工艺过程 1. 搪瓷反应釜中加入原料,使釜温保持在10℃左右; 2. 滴加氢氧化钠溶液,保持釜温在10~25℃,搅拌反应; 3. 缩合产物放入中和釜中,酸化; 4. 中和液放入搪瓷釜中,加入浓硫酸,加热脱水,生成丁烯醛; 5. 粗品进入共沸精馏塔,上层即为丁烯醛,经油水分离,干燥; 6. 进入精馏塔釜,蒸汽加热,精馏得产品。

巴豆醛的生产流程 乙醛 缩合 30%氢氧化钠 中和 脱水 蒸馏 干燥 精馏 产品 乙酸 浓硫酸 无水氯化钙

巴豆醛的生产工艺流程图

2 芳醛的自身缩合(安息香缩合) 芳醛在氰化钾(钠)催化下加热,双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。 (96.5%)

反应机理

影响因素 ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时,可以发生自身缩合,生成对称的α–羟基酮。 ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时,可以发生自身缩合,生成对称的α–羟基酮。 ②催化剂 碱金属氰化物外,镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂(季铵盐)作用下进行。

应用举例 二苯乙醇酮的制备(苯妥英钠重要中间体) 由于氰化钠剧毒,工业生产中使用硫胺(维生素B1)作为催化剂,可使反应条件温和,收率较高,且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。

3. 醛酮的交叉缩合 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 羟甲基化反应(Tollens缩合) Claisen-Schimidt缩合

含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼,醛还会发生自身缩合,得到副产物,而酮一般不会缩合,过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式,则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。

羟甲基化反应(Tollens缩合) 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下,用甲醛处理,在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。

应用举例

应用举例 2,2-二甲基-3-羟基丙醛

2,2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成 1. 反应釜中投料,加热搅拌,保温反应; 2. 滴加氢氧化钠溶液,搅拌反应,静置分层,上层油状 物冷却沉淀,过滤; 3. 粗品洗涤,烘干,加入反应釜,乙醇重结晶,活性炭 回流脱色,热滤; 4. 滤液冷却,析晶,过滤,滤饼为产品,干燥后即为成 品。乙醇回收。

2,2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程 异丁醛 缩合 10%氢氧化钠 分层 冷却析晶 过滤 重结晶 产品 有机层 甲醛溶液 洗涤 干燥

2,2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图

例:甲基乙烯基甲酮的工艺过程 1.原料混合后进入反应器,升温反应; 2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐,回流; 3.回收丙酮,蒸水分; 4.脱水,常压蒸馏,得甲基乙烯酮与水的共沸物; 5.盐析,分层,有机层脱水,蒸馏,收集80~83℃的馏分, 即为成品。

甲基乙烯基甲酮的生产流程 甲醛溶液 缩合 回收丙酮 蒸馏 脱水 干燥 精馏 产品 草酸 有机层加无水CaCl2 丙酮 盐析 分层

甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图

Cannizzaro反应(歧化反应) 应用 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生,是制备多羟基化合物的有效方法。 定义:甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生,是制备多羟基化合物的有效方法。 应用 季戊四醇

季戊四醇的工艺过程 配料比乙醛:甲醛:碱:盐酸=1.5:6:1.1:1~1.3(摩尔比)。 1. 反应釜投料,加热升温,保温反应。 2. 加浓盐酸中和,抽滤,滤饼冷水洗涤,滤液精馏,即得产品。

季戊四醇的生产流程 缩合 氢氧化钠溶液 中和 过滤 精馏 滤液 37%甲醛 产品 乙醛 浓盐酸

季戊四醇的生产工艺流程图

Claisen-Schimidt反应 芳醛和含有-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。

Claisen-Schimidt反应 在操作中,为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合,常采取下列措施:先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀,然后均匀地滴加到碱的水溶液中;或先将芳醛与碱的水溶液混合后,再慢慢加入另一种醛或酮,并控制在低温(0~6℃)下反应。

Claisen-Schimidt反应举例 产物一般为反式构型

Claisen-Schimidt反应 芳醛与不对称酮缩合,而不对称酮中仅有一个α–C上含有活泼氢时,不管是酸催化还是碱催化,产物都比较单纯 。

Claisen-Schimidt反应 芳醛与不对称酮缩合,而不对称酮中两个α–碳原子上都有氢,酸催化或碱催化则其缩合产物不同 。 如与甲基脂肪酮缩合时,以碱作催化剂,得甲基位上缩合产物(1–位缩合),以酸作催化剂,则得亚甲基位缩合产物(3–位缩合)。

肉桂醛的工艺过程 反应釜中投料,搅拌反应,静置,分层,苯层中和; 减压蒸馏,收集130℃/ (2.6kPa)馏分,即得产品。 回收苯甲醛。

肉桂醛的生产流程 缩合 40%氢氧化钠 分层 中和 减压蒸馏 乙醛 苯甲醛 产品 水 苯层 苯

肉桂醛的生产工艺流程图

本节小结 羟醛缩合(Aldol缩合) 同分子之间的缩合 芳醛的自身缩合(安息香缩合) 异分子醛酮交叉缩合

习题

习题

第二讲

学习目标 1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用; 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应(Knoevenagel反应)的主要影响因素及反应条件,了解在药物合成中的应用;

河北化工医药职业技术学院 第一节 醛酮化合物之间的缩合 羟醛缩合(Aldol缩合) 氨甲基化反应(Mannich反应)

★2.氨甲基化反应(Mannich反应) 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用,结果活泼氢原子被-氨甲基取代,得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。

氨甲基化反应(Mannich反应) 含活泼氢原子的化合物有:酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是:甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是:仲胺、伯胺及氨

反应机理:酸催化

反应机理:碱催化

影响因素 (1)酸的作用 (2)氨或胺 活性氢化物与甲醛过量,N上的氢全部被取代。

影响因素 (3)甲醛、胺过量,同时活泼氢多于一个,则得到多氨甲基化合物。

影响因素 (4)对称酮与伯胺(或氨)、甲醛进行Mannich反应,可以得到环状化合物。

影响因素 (5)不对称酮发生Mannich反应得到的产物比较复杂。 (6)除甲醛外,其他脂肪醛、芳香醛等也可以发生反应。 得到光学纯度的产物。 (8)酚、酯也可以发生Mannich反应。 (9)杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在α-位发生 Mannich反应。

应用举例

应用举例 芦竹碱 抗疟疾药常洛林

吡啶的合成 吡啶及其衍生物广泛用于医药产品的合成。可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。吡啶的氨基衍生物主要用于一般抗组胺类型化合物。

吡啶的工艺过程 1. 原料进入装有催化剂的反应器中反应, 2. 萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。

芦竹碱(3-二甲氨基甲基吲哚)的 工业合成路线 1.反应釜中投料,冷却反应,升温,搅拌反应,冷却; 2.加氢氧化钠溶液,调节Ph=11,冷却,析出粗品,过滤,结 晶出粗品; 3.水洗至中性,抽滤,粗品加入反应釜,加入丙酮,溶解; 4.冷却,析晶,过滤,滤液蒸馏,回收,结晶干燥后得成品。

芦竹碱的生产流程 二甲胺 缩合 40%氢氧化钠 冷却析晶 过滤 粗品 溶解 产品 加热 醋酸 洗涤 甲醛 水 冷却结晶 干燥 吲哚

芦竹碱的生产工艺流程图

Mannich反应的应用 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳原子的同系物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换)

Mannich反应的应用 多一个碳原子的同系物

Mannich反应的应用 消除反应 Mannich碱不稳定,加热后易消除一分子胺形成烯键。

Mannich反应的应用 氢解反应 Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解,从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。

Mannich反应的应用 置换反应 Mannich碱可被强的亲核试剂置换,如将吲哚的Mannich碱用氰化钠处理,再经水解可制得植物生长素β–吲哚乙酸。

第二节 醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合 Knoevenagel反应 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应

1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应)

Knoevenagel反应 碱性催化剂是:氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等 常用的活性亚甲基化合物有:乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 碱性催化剂是:氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等

Knoevenagel反应 活性亚甲基化合物的相对活性顺序:

Knoevenagel反应 位阻影响:醛比酮好,位阻小的酮比位阻大的酮好

Knoevenagel反应 ① 酸性很强-活泼

Knoevenagel反应 ② 活性稍弱于①

Knoevenagel反应 ③ 用醇钠强碱作催化剂

Knoevenagel反应 丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧, 是合成α,β-不饱和酸的较好方法之一

Knoevenagel反应举例

应用举例

山梨酸的工艺过程 1. 反应釜中投料,室温下搅拌,加热,升温,保 温反应; 2. 反应完毕,降温,加入浓硫酸,酸化; 3. 冷冻,过滤,固体物水洗,得山梨酸粗品,乙 醇重结晶,得精制产品。

山梨酸的生产流程 巴豆醛 缩合 酸化 冷冻 过滤 重结晶 产品 乙醇 丙二酸 洗涤 粗品 吡啶 水 浓硫酸

山梨酸的生产工艺流程图

本节小结 胺甲基化反应(Mannich反应) Knoevenagel反应

习题

习题

第三讲

学习目标 1. 掌握Perkin反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用; 2.了解Darzens反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在合成中的应用; 3.掌握Reformatsky反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用; 4.熟悉酯缩合反应的类型,掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件,了解酯缩合反应在药物合成中的应用;

第二节 醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合 Knoevenagel反应 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应

二、Perkin反应 芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐(或叔胺)的存在下进行缩合反应,生成β–芳丙烯酸类化合物的反应 。

反应机理

影响因素 (1)芳香醛连有吸电子取代基(-NO2等),反应容易进行。 (2)芳香醛连有供电子基团(RO-等)时,反应速度较慢,甚至不能进行。 (3)芳醛分子内邻位是羟基、氨基时,容易发生关环反应。

应用举例 肉桂酸

肉桂酸的工艺过程 1. 反应釜中加入原料,加热反应; 2. 料液蒸馏,回收乙酸,剩余物料抽至水蒸釜中; 3. 溶解,水蒸气蒸馏,回收未反应的苯甲醛,至无油水 蒸出为止; 4. 溶解,加活性炭,加热回流脱色,趁热抽滤,滤液中 和,冷却,结晶,过滤,干燥,得肉桂酸成品。

肉桂酸的生产流程 苯甲醛 缩合 回收乙酸 蒸馏 水蒸气蒸馏 溶解 中和 产品 盐酸 醋酐 脱色 过滤 乙酸钠 回收苯甲醛 活性炭 冷却结晶 干燥

肉桂酸的生产工艺流程图

香豆素的合成 将乙酸钠、醋酐加入1194kg水杨醛中,加热至187℃,在气相温度为120℃时蒸出乙酸,然后再加入200kg醋酐,在210℃~212℃进行反应,得到香豆素粗品用水洗涤,再真空蒸馏,然后用乙醇或异丙醇重结晶,在50℃干燥得成品。

三、Reformatsky反应 醛或酮与 -卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。

Reformatsky反应 -卤代酸酯的活性顺序为: ICH2COOEt>BrCH2COOEt>ClCH2COOEt

除Zn以外,还可用Mg、Li、Al等金属 (81%) (91%) 回顾格氏(Grignard)反应

Grignard反应 有机卤素化合物与金属镁在无水醚(乙醚、丁醚、戊醚等)存在下反应生成的格氏试剂与羰基化合物反应。 应用:制备醇类化合物的有效方法之一。

经典格氏反应影响因素 (1)本身是强碱,容易与水反应,反应应该无水操作; (2)可以与分子氧发生反应,因此应隔绝空气。 (3)反应溶剂的影响 有时四氢呋喃比乙醚的作溶剂反应效果好。 (4)酮结构影响 刚性酮与格氏试剂反应,产物构型显示高度的立体选择性。

格氏试剂与有机锌试剂的异同比较 经典格氏试剂 经典有机锌试剂 制备方法 相同点 有机卤代物在溶剂中与金属反应,金属一般都需要洁净处理及活性处理;卤代物都以碘代物为最高,但常用溴代物。 不同点 1. 反应溶剂以醚类为主 2. 反应需要无水、无氧 反应溶剂以苯、DMSO、THF、醚等。 反应活性 都属于有机金属化合物,都为亲核试剂,可以与羰基化合物、腈等反应。 活性高,选择性差。 表现在:与酯可以很好反应,得到醇。 活性较低,选择性较好。 表现在:与酯反应得到β-羟基酯

应用举例

维生素A的合成

Reformatsky反应的应用 合成-羟基羧酸酯 合成-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一

四、α、β-环氧烷基化(Darzens反应) 醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合,生成α、β-环氧羧酸酯(缩水甘油酯)。

四、α、β-环氧烷基化(Darzens反应) 机理:

影响因素 ①羰基化合物的结构 脂肪醛的收率不高,其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。 ②α–卤代酸酯的结构 α–氯代酸酯、α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物 ③无水条件进行 ④催化剂 醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂

应用 α,β–环氧酸酯可经水解、脱羧,转化成比原反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。

举例

Darzens反应 思考题 ?

第三节 酯缩合技术 酯-酯缩合 酯-酮缩合 酯-腈缩合

酯酯缩合—同酯缩合 酯分子中α–活泼氢的酸性比醛、酮弱,羰基碳上的正电荷也比醛、酮的小,另外酯易发生水解,所以在一般羟醛缩合条件下,酯不能发生类似的缩合。然而,在无水条件下,使用活性更强的碱(如RONa、NaNH2等)作催化剂,两分子的酯会发生缩合,同时消除一分子的醇。其通式为:

反应机理 β–酮酸酯分子中的亚甲基易与反应体系中的乙醇钠作用,形成较稳定的β–酮酸酯钠盐,可采用酸中和的办法得到最终产物β–酮酸酯。

影响因素和反应条件 ①反应物的结构 参加缩合的酯必须具有α–活泼氢 ②催化剂 醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠 ③溶剂 乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、DMSO、DMF等,在无水的条件下进行 。 ④分馏去醇

酯酯缩合-异酯缩合 异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合,生成β–酮酸酯,此时收率较高。常见不含α–活泼氢的酯有:甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。 抗肿瘤药氟尿嘧啶的中间体

分子内酯缩合

酯—酮缩合:生成β–二酮化合物 酮分子中仅一个α–碳上有氢,或酯不含α–活泼氢,产品比较单纯。 含α–活泼氢的不对称酮与酯缩合时,取代基较少的α–碳形成负离子,向酯进行亲核加成而发生缩合。

酯—酮缩合应用举例

乙酰丙酮的工艺过程 1. 反应釜中投料,冷却,加水; 2. 放入油水分离器,水层中和; 3. 加入乙酸铜补加水,搅拌,静置后抽滤; 4. 加硫酸,搅拌后放入油水分离器,分出乙醚层,精馏,得产品。

乙酰丙酮的生产流程 乙酸乙酯 缩合 分层 水层 中和 产品 35%硫酸 金属钠 过滤 结晶 乙醚 乙酸 有机层 精馏 丙酮

乙酰丙酮的生产工艺流程图

酯—腈缩合 酯—腈缩合与酯—酮缩合相似

本节小结 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应 酯-酯缩合 酯-酮缩合 酯-腈缩合

习题

习题 (盐酸苯海索)

习题

第四讲

学习目标 熟悉成环缩合反应类型,了解其影响因素和反应条 件,了解在药物合成中的应用; 了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。

第四节 成环缩合 形成碳环的缩合 Dieckmann缩合 Michael缩合 Robinson缩合

Dieckmann缩合 一个分子内部含有两个酯基时,在碱催化下,分子内部发生Claisen缩合反应,环化而生成β–酮酸酯类缩合物的反应称为Diekmann反应。 反应机理和反应条件与Claisen缩合相同。

Dieckmann缩合 Diekmann反应主要用于制备五员、六员、七员β–酮酸酯类 衍生物。产物经水解和加热脱羧反应,生成五员、六员、 七员环酮

Dieckmann缩合 在一个分子内同时含有酮基和酯基时,如果位置合适,也可以发生分子内的酯—酮缩合,生成β–环二酮类化合物。

★Michael加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下,和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。

反应机理

Michael加成反应 供电体:活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 受电体:-不饱和醛、酮、酯,不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 碱催化剂:醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱

Michael加成反应 反应影响因素: 1)α ,β-不饱和羰基化合物(或类似物)的影响 吸电子能力越强,则β-位电子云密度降低越多,反应 活性越高。 (2)活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基 吸 电子能力越强,则活性亚甲基化合物反应活性越高。

Michael加成反应 最新进展 (1)除经典的碱催化剂外,其他的Lewis 酸 FeCl3,KF等也可以催化反应。 (2)手性催化剂诱导的不对称合成。

Michael加成反应 不对称酮的Michael加成

Michael加成反应的应用 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类

Robinson缩环反应 含活泼亚甲基的环酮与α,β–不饱和酮在碱催化下首先发生Michael加成,再发生分子内的羟醛缩合,闭环而产生一个新的六元环;然后再继续脱水,生成二环(或多环)不饱和酮的反应称为鲁宾(Robinson)缩环反应。主要用于甾体、萜类化合物的合成。

Robinson缩环反应

Robinson缩环反应

分子内的Friedel-Crafts反应 其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序是:六元环>五元环>七元环。

形成杂环的缩合反应 最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。 五元杂环化合物有:呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、唑等。 六元杂环化合物有:吡啶、吡嗪、嘧啶等。 稠环杂环化合物有:吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。 杂环化合物中,最小的杂环为三元环,最常见的是五、六元环,其次是七元环。

1.哌嗪的合成 哌嗪(Piperazine,别名六氢吡嗪)是大宗的医药中间体,其合成方法很多,有代表性的是以乙醇胺为原料的路线。由乙醇胺在还原胺化催化剂的存在下,与氨反应合成哌嗪,其主要反应是脱水缩合,副反应是脱氨反应。常用催化剂是金属镍、铜、铬、铂、钛、钴等的氧化物,可选用氧化铝或氧化硅为载体,在180~240℃下反应。反应式如下:

2.2-甲基吡嗪的合成 2-甲基吡嗪(2-Methylpyrazine)是医药中间体,可用作利尿药吡酰胍和抗结核药吡嗪酰胺的中间体,还可以合成农药。其合成可由1,2-丙二醇-乙二胺经脱水、脱氢、环合制得。采用气相催化反应,常用催化剂位HB-33三元组分催化剂,温度350~410℃。反应式如下:

3.吗啉的合成 吗啉(Morpholine)是一种重要的有机合成中间体,医药方面主要合成病毒灵、布洛酚、咳必定、甲灭酸等多种药物。它可由二甘醇和氨催化环合而得。该法分常压法和加压法。常压法在气相中反应;加压法在液相中反应,压力2~10Mpa。后者选择性好,但工艺复杂,装置建设费用高,前者方法选择性差。常压法用镍催化剂在200~250℃气相进行反应。或者可由二乙醇胺为起始原料,经酸催化环合而成。反应式如下:

吗啉的工艺过程 1. 反应釜中加入原料,搅拌,调酸; 2. 升温反应,蒸水,搅拌反应; 3. 冷却,蒸馏。干燥,过滤,滤液蒸馏,收集 126~128℃的馏分,即得产品。

吗啉的生产流程 缩合 蒸馏 干燥 过滤 产品 馏出液 二乙醇胺 回流 氢氧化钠 工业盐酸 氧化钙 滤液

吗啉的生产工艺流程图

4.咪唑的合成 咪唑(Imidazole)是抗真菌药双氯苯咪唑、益康唑、酮康唑、克霉唑等药物的中间体。可由邻苯二胺为起始原料,与甲酸环合成苯并咪唑,再经双氧水氧化开环得4,5-二羧基咪唑,最后脱羧而得。或者以乙二醛、甲醛和硫酸铵为原料经环合、中和制备。反应式如下:

咪唑的工艺过程 1. 反应釜中投料,搅拌,升温,保温反应; 2. 中和至碱性,升温,搅拌,热过滤,滤饼洗涤 滤液蒸馏; 3. 减压蒸水,接收1.6kPa下138~142 ℃馏分即得产品。

咪唑的生产流程 环合 中和 过滤 滤液浓缩 产品 乙二醛 减压蒸馏 硫酸铵 石灰水 滤液 甲醛

8-羟基喹啉的合成 1. 反应釜中投料,搅拌,升温; 2. 冷却,中和。升温,碱中和,加热直至油状物析出; 3. 静置分层,分去水层,有机层冷却析出固体,过滤, 减压升华,即得产品。

8-羟基喹啉的生产流程 甘油 环合 中和 分层 减压升华 产品 浓硫酸 发烟硫酸 废水处理 邻氨基苯酚 邻硝基苯酚 浓碱 水

本节小结 Dieckmann缩合 Michael缩合 Robinson缩合 形成杂环的缩合

习题

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