第一讲

河北化工医药职业技术学院 制药工程教研室 杜会茹 河北化工医药职业技术学院 药物合成技术 第五章 缩合技术 制药工程教研室 杜会茹

工作任务 1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。

学习目标 1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。

缩合反应概述 定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成 一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。 小分子：水、醇、氨、卤化氢 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应

河北化工医药职业技术学院 第一节 醛酮化合物之间的缩合 羟醛缩合（Aldol缩合） 胺甲基化反应（Mannich反应）

一、羟醛缩合（Aldol缩合） 定义: 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 反应通式:

一、羟醛缩合（Aldol缩合） 羟醛缩合催化剂 碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2） 酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等

机 理 ：碱催化 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH

一、羟醛缩合（Aldol缩合） 亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低 羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含-H。

一、羟醛缩合（Aldol缩合） 分类: 同分子醛酮之间的缩合 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 异分子醛酮交叉缩合

1 醛酮自身缩合 醛： 含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。

1 醛酮自身缩合 酮：活性小于醛，反应速度慢。 1. 对称酮产物较单纯。 2. 不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。

应用： 异辛醇 巴豆醛

巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程 1. 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右; 2. 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应; 3. 缩合产物放入中和釜中，酸化; 4. 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛; 5. 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥; 6. 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。

巴豆醛的生产流程 乙醛 缩合 30%氢氧化钠 中和 脱水 蒸馏 干燥 精馏 产品 乙酸 浓硫酸 无水氯化钙

巴豆醛的生产工艺流程图

2 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。 (96.5%)

反应机理

影响因素 ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。 ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。 ②催化剂 碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。

应用举例 二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体） 由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。

3. 醛酮的交叉缩合 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 羟甲基化反应（Tollens缩合） Claisen-Schimidt缩合

含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼，醛还会发生自身缩合，得到副产物，而酮一般不会缩合，过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式，则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。

羟甲基化反应（Tollens缩合） 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。

应用举例

应用举例 2,2-二甲基-3-羟基丙醛

2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成 1. 反应釜中投料，加热搅拌，保温反应； 2. 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状 物冷却沉淀，过滤； 3. 粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭 回流脱色，热滤； 4. 滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成 品。乙醇回收。

2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程 异丁醛 缩合 10%氢氧化钠 分层 冷却析晶 过滤 重结晶 产品 有机层 甲醛溶液 洗涤 干燥

2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图

例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程 1.原料混合后进入反应器，升温反应； 2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流； 3.回收丙酮，蒸水分； 4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物； 5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分， 即为成品。

甲基乙烯基甲酮的生产流程 甲醛溶液 缩合 回收丙酮 蒸馏 脱水 干燥 精馏 产品 草酸 有机层加无水CaCl2 丙酮 盐析 分层

甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图

Cannizzaro反应（歧化反应） 应用 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。 定义：甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。 应用 季戊四醇

季戊四醇的工艺过程 配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。 1. 反应釜投料，加热升温，保温反应。 2. 加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，滤液精馏，即得产品。

季戊四醇的生产流程 缩合 氢氧化钠溶液 中和 过滤 精馏 滤液 37%甲醛 产品 乙醛 浓盐酸

季戊四醇的生产工艺流程图

Claisen-Schimidt反应 芳醛和含有-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。

Claisen-Schimidt反应 在操作中，为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮，并控制在低温（0~6℃）下反应。

Claisen-Schimidt反应举例 产物一般为反式构型

Claisen-Schimidt反应 芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅有一个α–C上含有活泼氢时，不管是酸催化还是碱催化，产物都比较单纯 。

Claisen-Schimidt反应 芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上都有氢，酸催化或碱催化则其缩合产物不同 。 如与甲基脂肪酮缩合时，以碱作催化剂，得甲基位上缩合产物（1–位缩合），以酸作催化剂，则得亚甲基位缩合产物（3–位缩合）。

肉桂醛的工艺过程 反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和； 减压蒸馏，收集130℃/ (2.6kPa)馏分，即得产品。 回收苯甲醛。

肉桂醛的生产流程 缩合 40%氢氧化钠 分层 中和 减压蒸馏 乙醛 苯甲醛 产品 水 苯层 苯

肉桂醛的生产工艺流程图

本节小结 羟醛缩合（Aldol缩合） 同分子之间的缩合 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 异分子醛酮交叉缩合

习题

习题

第二讲

学习目标 1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解在药物合成中的应用；

河北化工医药职业技术学院 第一节 醛酮化合物之间的缩合 羟醛缩合（Aldol缩合） 氨甲基化反应（Mannich反应）

★2.氨甲基化反应（Mannich反应） 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。

氨甲基化反应（Mannich反应） 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨

反应机理:酸催化

反应机理:碱催化

影响因素 （1）酸的作用 （2）氨或胺 活性氢化物与甲醛过量，N上的氢全部被取代。

影响因素 （3）甲醛、胺过量，同时活泼氢多于一个，则得到多氨甲基化合物。

影响因素 （4）对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应，可以得到环状化合物。

影响因素 （5）不对称酮发生Mannich反应得到的产物比较复杂。 （6）除甲醛外，其他脂肪醛、芳香醛等也可以发生反应。 得到光学纯度的产物。 （8）酚、酯也可以发生Mannich反应。 （9）杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在α-位发生 Mannich反应。

应用举例

应用举例 芦竹碱 抗疟疾药常洛林

吡啶的合成 吡啶及其衍生物广泛用于医药产品的合成。可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。吡啶的氨基衍生物主要用于一般抗组胺类型化合物。

吡啶的工艺过程 1. 原料进入装有催化剂的反应器中反应， 2. 萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。

芦竹碱（3-二甲氨基甲基吲哚）的 工业合成路线 1.反应釜中投料，冷却反应，升温，搅拌反应，冷却； 2.加氢氧化钠溶液，调节Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结 晶出粗品； 3.水洗至中性，抽滤，粗品加入反应釜，加入丙酮，溶解； 4.冷却，析晶，过滤，滤液蒸馏，回收，结晶干燥后得成品。

芦竹碱的生产流程 二甲胺 缩合 40%氢氧化钠 冷却析晶 过滤 粗品 溶解 产品 加热 醋酸 洗涤 甲醛 水 冷却结晶 干燥 吲哚

芦竹碱的生产工艺流程图

Mannich反应的应用 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳原子的同系物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换)

Mannich反应的应用 多一个碳原子的同系物

Mannich反应的应用 消除反应 Mannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺形成烯键。

Mannich反应的应用 氢解反应 Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。

Mannich反应的应用 置换反应 Mannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰化钠处理，再经水解可制得植物生长素β–吲哚乙酸。

第二节 醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合 Knoevenagel反应 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应

1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）

Knoevenagel反应 碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等 常用的活性亚甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等

Knoevenagel反应 活性亚甲基化合物的相对活性顺序:

Knoevenagel反应 位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好

Knoevenagel反应 ① 酸性很强-活泼

Knoevenagel反应 ② 活性稍弱于①

Knoevenagel反应 ③ 用醇钠强碱作催化剂

Knoevenagel反应 丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一

Knoevenagel反应举例

应用举例

山梨酸的工艺过程 1. 反应釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保 温反应； 2. 反应完毕，降温，加入浓硫酸，酸化； 3. 冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，乙 醇重结晶，得精制产品。

山梨酸的生产流程 巴豆醛 缩合 酸化 冷冻 过滤 重结晶 产品 乙醇 丙二酸 洗涤 粗品 吡啶 水 浓硫酸

山梨酸的生产工艺流程图

本节小结 胺甲基化反应（Mannich反应） Knoevenagel反应

习题

习题

第三讲

学习目标 1. 掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 2.了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在合成中的应用； 3.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 4.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用；

第二节 醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合 Knoevenagel反应 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应

二、Perkin反应 芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐（或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸类化合物的反应 。

反应机理

影响因素 （1）芳香醛连有吸电子取代基(-NO2等)，反应容易进行。 （2）芳香醛连有供电子基团（RO-等）时，反应速度较慢，甚至不能进行。 （3）芳醛分子内邻位是羟基、氨基时，容易发生关环反应。

应用举例 肉桂酸

肉桂酸的工艺过程 1. 反应釜中加入原料，加热反应； 2. 料液蒸馏，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中； 3. 溶解，水蒸气蒸馏，回收未反应的苯甲醛，至无油水 蒸出为止； 4. 溶解，加活性炭，加热回流脱色，趁热抽滤，滤液中 和，冷却，结晶，过滤，干燥，得肉桂酸成品。

肉桂酸的生产流程 苯甲醛 缩合 回收乙酸 蒸馏 水蒸气蒸馏 溶解 中和 产品 盐酸 醋酐 脱色 过滤 乙酸钠 回收苯甲醛 活性炭 冷却结晶 干燥

肉桂酸的生产工艺流程图

香豆素的合成 将乙酸钠、醋酐加入1194kg水杨醛中，加热至187℃，在气相温度为120℃时蒸出乙酸，然后再加入200kg醋酐，在210℃~212℃进行反应，得到香豆素粗品用水洗涤，再真空蒸馏，然后用乙醇或异丙醇重结晶，在50℃干燥得成品。

三、Reformatsky反应 醛或酮与 -卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。

Reformatsky反应 -卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOEt>BrCH2COOEt>ClCH2COOEt

除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 (81%) (91%) 回顾格氏（Grignard）反应

Grignard反应 有机卤素化合物与金属镁在无水醚（乙醚、丁醚、戊醚等）存在下反应生成的格氏试剂与羰基化合物反应。 应用：制备醇类化合物的有效方法之一。

经典格氏反应影响因素 （1）本身是强碱，容易与水反应，反应应该无水操作； （2）可以与分子氧发生反应，因此应隔绝空气。 （3）反应溶剂的影响 有时四氢呋喃比乙醚的作溶剂反应效果好。 （4）酮结构影响 刚性酮与格氏试剂反应，产物构型显示高度的立体选择性。

格氏试剂与有机锌试剂的异同比较 经典格氏试剂 经典有机锌试剂 制备方法 相同点 有机卤代物在溶剂中与金属反应，金属一般都需要洁净处理及活性处理；卤代物都以碘代物为最高，但常用溴代物。 不同点 1. 反应溶剂以醚类为主 2. 反应需要无水、无氧 反应溶剂以苯、DMSO、THF、醚等。 反应活性 都属于有机金属化合物，都为亲核试剂，可以与羰基化合物、腈等反应。 活性高，选择性差。 表现在：与酯可以很好反应，得到醇。 活性较低，选择性较好。 表现在：与酯反应得到β-羟基酯

应用举例

维生素A的合成

Reformatsky反应的应用 合成-羟基羧酸酯 合成-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一

四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应） 醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）。

四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应） 机理:

影响因素 ①羰基化合物的结构 脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。 ②α–卤代酸酯的结构 α–氯代酸酯、α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物 ③无水条件进行 ④催化剂 醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂

应用 α,β–环氧酸酯可经水解、脱羧，转化成比原反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。

举例

Darzens反应 思考题 ？

第三节 酯缩合技术 酯-酯缩合 酯-酮缩合 酯-腈缩合

酯酯缩合—同酯缩合 酯分子中α–活泼氢的酸性比醛、酮弱，羰基碳上的正电荷也比醛、酮的小，另外酯易发生水解，所以在一般羟醛缩合条件下，酯不能发生类似的缩合。然而，在无水条件下，使用活性更强的碱（如RONa、NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时消除一分子的醇。其通式为：

反应机理 β–酮酸酯分子中的亚甲基易与反应体系中的乙醇钠作用，形成较稳定的β–酮酸酯钠盐，可采用酸中和的办法得到最终产物β–酮酸酯。

影响因素和反应条件 ①反应物的结构 参加缩合的酯必须具有α–活泼氢 ②催化剂 醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠 ③溶剂 乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、DMSO、DMF等，在无水的条件下进行 。 ④分馏去醇

酯酯缩合-异酯缩合 异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β–酮酸酯，此时收率较高。常见不含α–活泼氢的酯有：甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。 抗肿瘤药氟尿嘧啶的中间体

分子内酯缩合

酯—酮缩合：生成β–二酮化合物 酮分子中仅一个α–碳上有氢，或酯不含α–活泼氢，产品比较单纯。 含α–活泼氢的不对称酮与酯缩合时，取代基较少的α–碳形成负离子，向酯进行亲核加成而发生缩合。

酯—酮缩合应用举例

乙酰丙酮的工艺过程 1. 反应釜中投料，冷却，加水； 2. 放入油水分离器，水层中和； 3. 加入乙酸铜补加水，搅拌，静置后抽滤； 4. 加硫酸，搅拌后放入油水分离器，分出乙醚层，精馏，得产品。

乙酰丙酮的生产流程 乙酸乙酯 缩合 分层 水层 中和 产品 35%硫酸 金属钠 过滤 结晶 乙醚 乙酸 有机层 精馏 丙酮

乙酰丙酮的生产工艺流程图

酯—腈缩合 酯—腈缩合与酯—酮缩合相似

本节小结 Perkin反应 Reformatsky反应 Darzens反应 酯-酯缩合 酯-酮缩合 酯-腈缩合

习题

习题 （盐酸苯海索）

习题

第四讲

学习目标 熟悉成环缩合反应类型，了解其影响因素和反应条 件，了解在药物合成中的应用； 了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。

第四节 成环缩合 形成碳环的缩合 Dieckmann缩合 Michael缩合 Robinson缩合

Dieckmann缩合 一个分子内部含有两个酯基时，在碱催化下，分子内部发生Claisen缩合反应，环化而生成β–酮酸酯类缩合物的反应称为Diekmann反应。 反应机理和反应条件与Claisen缩合相同。

Dieckmann缩合 Diekmann反应主要用于制备五员、六员、七员β–酮酸酯类 衍生物。产物经水解和加热脱羧反应，生成五员、六员、 七员环酮

Dieckmann缩合 在一个分子内同时含有酮基和酯基时，如果位置合适，也可以发生分子内的酯—酮缩合，生成β–环二酮类化合物。

★Michael加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。

反应机理

Michael加成反应 供电体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 受电体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 碱催化剂：醇钠（钾）、氢氧化钠（钾）、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱

Michael加成反应 反应影响因素： 1）α ，β-不饱和羰基化合物（或类似物）的影响 吸电子能力越强，则β-位电子云密度降低越多，反应 活性越高。 （2）活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基 吸 电子能力越强，则活性亚甲基化合物反应活性越高。

Michael加成反应 最新进展 （1）除经典的碱催化剂外，其他的Lewis 酸 FeCl3，KF等也可以催化反应。 （2）手性催化剂诱导的不对称合成。

Michael加成反应 不对称酮的Michael加成

Michael加成反应的应用 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类

Robinson缩环反应 含活泼亚甲基的环酮与α,β–不饱和酮在碱催化下首先发生Michael加成，再发生分子内的羟醛缩合，闭环而产生一个新的六元环；然后再继续脱水，生成二环（或多环）不饱和酮的反应称为鲁宾（Robinson）缩环反应。主要用于甾体、萜类化合物的合成。

Robinson缩环反应

Robinson缩环反应

分子内的Friedel-Crafts反应 其反应难易与形成环的大小有关，一般由易到难的顺序是：六元环>五元环>七元环。

形成杂环的缩合反应 最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。 五元杂环化合物有：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、唑等。 六元杂环化合物有：吡啶、吡嗪、嘧啶等。 稠环杂环化合物有：吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。 杂环化合物中，最小的杂环为三元环，最常见的是五、六元环，其次是七元环。

1．哌嗪的合成 哌嗪（Piperazine，别名六氢吡嗪）是大宗的医药中间体，其合成方法很多，有代表性的是以乙醇胺为原料的路线。由乙醇胺在还原胺化催化剂的存在下，与氨反应合成哌嗪，其主要反应是脱水缩合，副反应是脱氨反应。常用催化剂是金属镍、铜、铬、铂、钛、钴等的氧化物，可选用氧化铝或氧化硅为载体，在180~240℃下反应。反应式如下：

2．2-甲基吡嗪的合成 2-甲基吡嗪（2-Methylpyrazine）是医药中间体，可用作利尿药吡酰胍和抗结核药吡嗪酰胺的中间体，还可以合成农药。其合成可由1，2-丙二醇-乙二胺经脱水、脱氢、环合制得。采用气相催化反应，常用催化剂位HB-33三元组分催化剂，温度350~410℃。反应式如下：

3．吗啉的合成 吗啉（Morpholine）是一种重要的有机合成中间体，医药方面主要合成病毒灵、布洛酚、咳必定、甲灭酸等多种药物。它可由二甘醇和氨催化环合而得。该法分常压法和加压法。常压法在气相中反应；加压法在液相中反应，压力2~10Mpa。后者选择性好，但工艺复杂，装置建设费用高，前者方法选择性差。常压法用镍催化剂在200~250℃气相进行反应。或者可由二乙醇胺为起始原料，经酸催化环合而成。反应式如下：

吗啉的工艺过程 1. 反应釜中加入原料，搅拌，调酸； 2. 升温反应，蒸水，搅拌反应； 3. 冷却，蒸馏。干燥，过滤，滤液蒸馏，收集 126~128℃的馏分，即得产品。

吗啉的生产流程 缩合 蒸馏 干燥 过滤 产品 馏出液 二乙醇胺 回流 氢氧化钠 工业盐酸 氧化钙 滤液

吗啉的生产工艺流程图

4.咪唑的合成 咪唑（Imidazole）是抗真菌药双氯苯咪唑、益康唑、酮康唑、克霉唑等药物的中间体。可由邻苯二胺为起始原料，与甲酸环合成苯并咪唑，再经双氧水氧化开环得4，5-二羧基咪唑，最后脱羧而得。或者以乙二醛、甲醛和硫酸铵为原料经环合、中和制备。反应式如下：

咪唑的工艺过程 1. 反应釜中投料，搅拌，升温，保温反应; 2. 中和至碱性，升温，搅拌，热过滤，滤饼洗涤 滤液蒸馏; 3. 减压蒸水，接收1.6kPa下138~142 ℃馏分即得产品。

咪唑的生产流程 环合 中和 过滤 滤液浓缩 产品 乙二醛 减压蒸馏 硫酸铵 石灰水 滤液 甲醛

8-羟基喹啉的合成 1. 反应釜中投料，搅拌，升温； 2. 冷却，中和。升温，碱中和，加热直至油状物析出； 3. 静置分层，分去水层，有机层冷却析出固体，过滤， 减压升华，即得产品。

8-羟基喹啉的生产流程 甘油 环合 中和 分层 减压升华 产品 浓硫酸 发烟硫酸 废水处理 邻氨基苯酚 邻硝基苯酚 浓碱 水

本节小结 Dieckmann缩合 Michael缩合 Robinson缩合 形成杂环的缩合

习题

习题

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