肺癌化疗的规范性治疗 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪

肺 癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 肺 癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。

肺 癌 NSCLC  80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期  65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 肺 癌 NSCLC  80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期  65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌

CANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997 Females Males 80 80 Uterus Pancreas Liver Breast Pancreas Prostate Ovary Stomach Stomach Lung and bronchus 60 60 Lung and bronchus Colon and rectum Colon and rectum Leukemia Rate per 100,000 Rate per 100,000 40 40 Number of deaths from Lung Cancer annually exceed the number of deaths from breast, colorectal and prostate cancers In 5 years there will be twice as many women dying from Lang Cancer then men 20 20 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Year Year

小 细 胞 肺 癌

小细胞肺癌(SCLC) SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。

小细胞肺癌 ( SCLC ) 最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。

小细胞肺癌的治疗结果 局限期 RR 65%~90% ( CR45%~75% ) MST 10~16M 5年生存率 18% 广泛期 5年生存率 18% 广泛期 RR 70%~85% ( CR20%~30% ) MST 6~12M 5年生存率 1%~2%

小细胞肺癌的治疗：局限期 联合化疗 ( 适当增大剂量 ) EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 4~6个周朝,增加疗程无明显临床意义 放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效

小细胞肺癌的治疗：广泛期 联合化疗 ( 4~6 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗 减少局部复发率 未提高生存率

小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU

国内SCLC综合治疗的结果 年代 化疗方案 例数 生存率 1975~1981 COPP 157 7%(5年) 年代 化疗方案 例数 生存率 1975~1981 COPP 157 7%(5年) 1983~1988 COME 428 19%(5年) 1989~1992 CE-CAP 198 24%(3年)

SCLC有效的化疗方案 COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 CAO VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d3~7 3周为1周期，2~3周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1

SCLC有效的化疗方案 EP CE CODE DDP 25mg/m2 iv d1~3 3周为1周期，2~3周期为一疗程 VP-16 100mg/m2 iv d1~3 DDP 25mg/m2 iv d1~3 3周为1周期，2~3周期为一疗程 CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d3~7 4周为1周期，2~3周期为一疗程 CODE DDP 25mg/m2/w iv w1~9 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程

SCLC的治疗现状 DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90% 80%~90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差

SCLC治疗的新选择 1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证 1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径

TPT的作用机制 拓扑异构酶 I (Topo-I)抑制剂 Topo-I 在DNA复制过程中使DNA单链断裂 TPT阻止Topo-I修复断裂的DNA DNA在继续复制的过程中，TPT与Topo-I结合DNA使其不能完成复制 DNA损害导致细胞死亡

TPT的药代动力学 TPT在血浆中迅速水解，具有活性的闭环型(内酯)与无活性的开环型动态平衡 清除率与剂量无关 蛋白结合率约35% 20%~60%肾排泄 未发现有活性的代谢产物 个体差异较大 可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度1/3

肝肾损害对TPT药代动力学的影响 与肾功能相关的清除率 MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/min 高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学 丙磺舒降低TPT的清除率，药物半衰朝廷长

TPT与其它药联合用药顺序 先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性 先VP16后TPT，可有协同作用 先TPT后G-CSF (先G-CSF或同时注射可增强TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效 丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量

TPT单药与CAO联合化疗比较 大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样 的疗效和安全性

TPT与CAO化疗方案 TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期 CAO 连续5天 21天一个周期 CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期

TPT与CAO比较 TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257

TPT与CAO比较 TPT CAO N=107 N=104 中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展时间(W) 13.3 12.1 P=NS

TPT与CAO比较 TPT与CAO比较，TPT能明显的改善与疾病相关的四种临床症状 呼吸困难 疲乏 声音嘶哑 每日活动受限

TPT与CAO毒性比较 TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞减少症，而CAO组的发生率为51%，没有统计学差异

TPT治疗复发SCLC 研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W

TPT II期临床试验 (EORTC) 300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发) 总RR22%,敏感组38% (6例CR),耐药组6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 SD中耐药组40%，敏感组31% RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027

TPT II期临床试验 (RORTC) TPT耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 IV度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。

TPT单药治疗SCLC的疗效 治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26 24.3 二线 1.2* 45 1 6 15.6 一线 2.0 48 0 19 39.6 一线 1.2* 44 2 20 50.0 *中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158

TPT的III/IV度血液学毒性 血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227 血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8 血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158

TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性 毒性反应 例数(141) WHO毒性分级 I+II III+IV I~IV 例数 % 例数 % 例数 % 恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8 疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155~158

TPT总结 I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月 II期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月 TPT是SCLC一线和二线有效的药物 对脑转移有效，63%有N系统症状缓解 轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量

TPT总结 TPT单药与CAO联合化疗疗效相似 TPT对疾病相关症状缓解显著 中性粒细胞减少是主要限制剂量毒性，但非累积性，通过剂量调整和G-CSF治疗可控制，一般1周可恢复 非血液学毒性轻微可控制

TPT一线治疗 TPT一线治疗广泛期SCLC TPT 2.0mg/m2 静脉滴注30分钟 连续5天 48例 PR19例 RR39% 1年生存率39% 联合?

TPT对 SCLC的中枢神经系统M 在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移 Depierre试验 5/9获得缓解 EORTC试验 4/11获得缓解

TPT+其它联合 TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP16有协同作用 TPT+IFO 有效率45~70%

PCT方案一线治疗ED-SCLC PCT GC PET Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 12 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184

非 小 细 胞 肺 癌

UICC肺癌TNM分期(1997) T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 N：淋巴结 NX：不能确定 M：运处转移 TX：仅痰癌细胞 T1：≦3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，>3cm、累及主支气管但距隆突>2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突<2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎 T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶 性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节 N：淋巴结 NX：不能确定 N0：无淋巴结转移 N1：同侧气管旁和/或同侧肺门 N2：同侧纵隔和/或隆突下 N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上 M：运处转移 MX：不能确定 M0：无远处转移 M1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节)

纵隔淋巴结的评价（CT 、 PET 、纵隔镜） 阳性 预测值(%) 敏感度 （%） 特异度 （%） 阴性 预测值(%) 40%-65% 84% 88% 45%-90% 93% 100% 43% 92% 89% CT PET 纵隔镜 43个研究meta分析：当LN>1cm， CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40% Detterbeck FC, et al. 2001

手术切除原则 1. 肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行） 2. 局限性切除（如生理上限制） 3. N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫） 4. 如经胸外医生确定为不可手术，临床Ⅰ期和Ⅱ期的患者应接受根治性放疗 5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。 6.所有切缘行快速冰冻切片

肺癌手术性质 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 完全性切除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除 剖胸探查 有关代码： R0：无肿瘤残留 R1：镜下残留 R2：肉眼残留

非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 2年增加3% 5年增加5% 52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著

需要术后放疗的高危人群 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘 具有以下高危高危因素者 不完全性切除的病例